基于更紧凑的系统打造“芯片上的患者”

长期以来，如何预测候选药物的安全性与有效性是一项艰巨的挑战。当前的大部分人工智能（AI）制药公司能够利用来自于基因组学、小鼠体内的临床前数据，然而这些数据对于预测临床试验阶段的帮助却十分有限。

相关研究表明，即便是具有竞争力的临床前数据作为支持，仍有89%的药物在临床试验过程中失败。可以说，难以在人体中重现临床前数据成为了药物研究与转化进程中无法规避的困境。

近年来，基于微流控芯片技术的人体器官仿生技术——器官芯片（Organ-on-a-chip）逐渐兴起，这种芯片能够在体外模拟人体组织器官的结构功能以及器官之间的联通，从而取代小鼠、猴子等模式动物在药物研发的临床前阶段中所扮演的受试者角色。

在此基础上，位于以色列特拉维夫与波士顿的生物技术公司Quris将AI技术与多器官芯片“Patient-on-a-Chip”技术相结合，以此完成自动化和高通量的药物测试。通过该技术平台，人工智能算法能够接收来自芯片上的大量数据从而完成算法训练，继而用于预测一种药物是否能够在人体内安全并且有效治疗疾病。

目前，该公司的科学顾问委员会成员包括了Moderna联合创始人Robert Langer，以及2004年诺贝尔化学奖获得者Aaron Ciechanover博士等知名科学家。

此前，Ciechanover博士在一份声明中表示：“简而言之，我们不是老鼠。在动物试验中行之有效的方法并不能说明其对于人类有效。”

基于更紧凑的系统打造“芯片上的患者”

器官芯片不仅仅是简单地将干细胞生长的人体组织放置于一块芯片中，事实上，它能够允许空气和血液流过微小的分层通道，从而模仿真实的人体环境。

不同类型和区域的器官芯片拥有不同的活动机制与生理功能，据哈佛大学Wyss仿生工程研究所的创始主任Donald E. Ingber博士介绍，“某些组织可以通过芯片内的机制进行扩张和收缩，以模拟肺或肠的运动。有些可以容纳免疫细胞，甚至可以包含一个活的微生物组——能够帮助消化食物并避免疾病侵害的细菌生态系统。”

早在2010年，Ingber的实验室便率先推出了肺器官芯片；到了2020年，该研究所的研究人员将十余种器官芯片结合在一起，从而形成了一个完整的“人体”或“患者”系统Interrogator，其能够在3周内维持正常功能。

简单来说，多器官芯片“Patient-on-a-Chip”是将不同种类的器官芯片连接在一起，并让流体在各个芯片之间毫无阻碍的流动，也称为微生理系统。其优势之一在于，这些芯片中包含由干细胞分化的活的人体组织，因此基于其进行实验能够促进与人类相关的试验进展，而不再需要动物试验。

长期以来，在小鼠、猴子等哺乳动物身上开展试验是各类药物与疗法转化路上的巨大“绊脚石”。一方面，高昂的动物研究费用导致大部分试验在样本数量上捉襟见肘；另一方面，大鼠等模式动物的生理机制仍与人类存在较大差距，这就导致无论是对于人体的生理机制研究亦或是药物转化，大部分研究纷纷倒在了从模式动物走向临床阶段的弯道上。

“随着干细胞技术的飞速发展，以此为基础的器官芯片的制备也变得更加容易，且价格相对低廉”，Quris的首席执行官兼联合创始人Isaac Bentwich博士表示，为促进该技术领域的转化工作，Quris已与干细胞自动化领域的领导者——纽约干细胞基金会形成了独家合作。

另一方面，将AI技术集成到器官芯片系统中将更有利于促进药物开发，这一工作方向受到了包括Ingber在内的研究人员的支持，但长期以来进展十分缓慢。“将先进的计算技术应用于多器官芯片，这是一件非常非常复杂的事情，”Ingber此前说到。

其中一个挑战在于芯片本身的设计。为了将AI应用于芯片数据，Quris的科学家开发了更紧凑、更具成本效益的集成系统，能够在一次运行中完成数千次测试。

据Bentwich介绍，人工智能算法的好坏取决于输入的信息，因此Quris开发的系统将需要大量高质量数据，以揭示不同药物如何与芯片中的各种组织相互作用。

表面上看，该多器官芯片系统是将不同器官芯片按顺序集成在另一个芯片上，但值得关注的是，Quris的芯片比现有尺寸小10到100倍，仅在一个芯片上就可以容纳多达100名“患者”。在此之后，下一代纳米传感器则用于连续监测每个微型器官对于药物的反应。

这种容纳大规模组织细胞的芯片能够生成足够的数据，从而训练人工智能算法并预测药物的安全性。当前，其AI技术平台已有18项已获授权和正在申请的专利。

“在参加比赛之前挑选获胜的马匹”

自多器官芯片技术问世之初，Bentwich便意识到了它的潜力：“它不仅仅是老鼠的替代品，它是一种（相对）便宜的方法。而且无需人类参与即可进行有限的人体测试，也没有老鼠导致的不确定性。”

可想而知，药物开发的最大风险即在于已经获得了一种新的治疗方法，但最终却不能安全地在人类身上发挥作用。巨大的早期研发投入使得大部分失败药物的沉没成本都过于沉重。

“假设你是一家制药公司，你是否想等到即将进行临床测试时，才能确定一种在纸上看起来不错的分子是否真的有效？基因组学研究不会对老鼠实验有所帮助，而多器官芯片却可以让你在参加比赛之前挑选获胜的马匹。”Bentwich对此谈到。

目前，Quris正在利用新型的自动化、高通量系统，在小型的患者芯片上测试已知的安全和不安全药物，通过生成、分类测试数据并且重复训练，从而实现并更新能够预测临床安全性和有效性的机器学习算法。

去年10月，Quris顺利筹集了900万美元的种子轮融资，今年2月，该轮融资总额已增长至2800万美元。凭借新的资金，该公司已经开始测试前十万个初始药物来训练人工智能，并建立了首个针对脆性X综合征的药物管道。据悉，脆性X综合征是最常见的自闭症和智力障碍的遗传原因，该公司表示其临床试验定于2022年进行。

今年2月，Quris与生物科技巨头德国默克公司签署了一项协议，允许德国默克公司评估Quris的药物安全预测平台，将其与传统的体外和体内方法进行比较。

“制药行业正在实现药物发现的现代化，人工智能的创新具有重大的前景，”Quris科学顾问委员会成员、Moderna的联合创始人兼麻省理工学院教授Robert Langer博士指出。“随着Quris扩大与制药公司的合作，这有望带来新的方法来寻找新的药物，从而在未来几年安全地满足患者的需求。”

2020年，一项发表于The Journal of the American Medical Association的研究显示，在2009年至2018年间将一个新药推向市场的研发投资约为13亿美元。而在Bentwich看来，任何一项失败的药物成本最终同样将被推向消费者。一旦有成功药品进入市场，其高昂的价格中同时包括那些失败品的研发费用。

而现在，有效提升制药成功率将意味着制药公司可以节省大量资金。尽管，这些“优惠”是否会转嫁给消费者尚不清楚，但降低开发成本可能会为罕见疾病的新疗法和新抗生素打开大门。Bentwich表示，“大多数制药公司会忽视这些领域，因为巨大的开发成本超过了它们有限的适销性。”

截至目前，全球范围内的器官芯片产业化应用还处于早期阶段，现在采用的器官芯片复杂程度各异，仿真度仍有上升空间。相比之下，欧美器官芯片公司起步较早，转化落地已初具规模，我国的器官芯片行业仍在初期。但总体而言，器官芯片技术尚未广泛取代动物试验。

例如，Ingber创立的生物技术公司Emulate， Inc.目前已向19家顶级制药公司出售器官芯片。尽管在节约成本方面有巨大潜力，但显而易见的是，让制药公司放弃已建立的药物测试流程并探索新的方法，这一进程不会迅速实现。

正如罗氏制药相关负责人所说：“尽管已有十多年的历史，但这仍然是一项新技术。我们还需要学习。” 不过，随着直接比较动物和器官芯片测试的数据增多，制药企业从模式动物走向芯片的过渡已经逐渐开始。

此外，Ingber也坦诚表示，对于部分研究问题，当前的动物试验可能仍然是最佳选择。“例如我们大脑中的信号通路，对于当前的‘Patient-on-a-Chip’技术来说过于复杂。随着芯片系统的技术进展，这种情况将可能发生变化。”

审核编辑：彭静