纳米技术和分子生物学的融合进步打破了DNA测序的限制

大多数测序技术都在某种程度上使用了微观结构，如磁珠、微孔、薄膜、图案化表面和纳米孔等，都是可以在测序耗材中找到的微结构。扩大测序能力的关键是持续增加这些微结构的密度，这就是为什么半导体制造技术能够在推动这一无休止的竞争中发挥关键作用的原因，它能够帮助实现更快、更便宜的测序。Yole在其最近发布的《新一代测序和DNA合成：技术、耗材制造和市场趋势-2019版》报告中分析了DNA测序如何利用半导体技术，并概述了使用半导体技术将测序提升到新水平的创新公司。

DNA测序技术中使用的衬底类型

在此背景下，Yole市场与技术分析师Sébastien Clerc采访了Roswell Biotechnologies（以下简称Roswell）公司的总裁兼首席执行官Paul Mola，Roswell是一家正在开发分子电子传感器的初创公司，有望彻底改变测序技术并为精准医学铺平道路。在双方交流期间，Paul阐述了Roswell的技术，分享了有关CMOS如何帮助扩大测序能力的见解，以及他对进一步推动测序技术应用的愿景。

Sebastien Clerc（以下简称SC）：请向我们的读者介绍您自己和您的公司。

Paul Mola（以下简称PM）：我叫Paul Mola，是Roswell Biotechnologies公司的总裁兼首席执行官。Roswell正在开发一种新兴分子电子技术，将单分子集成为电子电路的一部分，以提供突破性优势，从而解锁精准医学。我们正在融合纳米技术、CMOS技术、分子生物学和材料科学领域所取得的进步，以实现能够读取DNA的全新颠覆性技术。

SC：Roswell正在开发一种利用半导体技术的DNA测序技术，该技术由什么组成？

PM：Roswell的分子电子传感器将DNA聚合酶（DNA聚合酶是自然合成DNA分子的酶）集成到纳米电路中去，传感器所具备的灵敏度可以读取到由酶活性引起的微小电流变化。当DNA聚合酶合成DNA链时，每个添加到DNA生长链上的结构单元都会使电路中的电流产生偏差，这被记录为电子扰动。Roswell已经将该传感器部署在CMOS芯片上，创建了全球首款分子电子CMOS芯片。

SC：目前市场上已有多种测序技术，各有其优缺点。根据你的见解，现有技术的主要局限是什么？

PM：现有测序技术主要受其扩展能力的限制。实现精准医学的最大障碍是成本。对人类基因组进行测序耗时且成本高昂。目前领先的基于光学的测序技术已达到其渐进极限，并且很难进一步降低成本。

Roswell开发出了理想的传感器。CMOS作为一种纳米技术，提供了理想的部署平台，可以在不影响性能（如降低精度）的情况下降低成本。为了利用CMOS的可扩展性，所部署的化学物质必须是“纳米化学”才能与CMOS缩放完全兼容。Roswell的分子电子单分子传感器已经实现了完全小型化，在纳米尺度上利用CMOS路线图提供颠覆性的性能参数以开拓新市场。

SC：测序技术目前仍未得到广泛采用。测序在未来会变得多重要？将它上升到一个新的层次需要什么？

PM：全面读取基因组的能力是精准医学的基础，它可以预测疾病风险，从而通过管理实现疾病的早期检测和预防。精准医学通过消除试错治疗，实现个性化治疗以节省成本并提高生活质量。更深入地了解疾病的发病途径将改变我们发现药物的方式，从而为新药物开辟可能性。

然而，如今的精准医学还没有得到广泛的实现，因为鉴于有限的解释知识基础，从个体基因组中获得的效用微乎其微。我们需要达到拐点，即每个基因组的信息价值超过了通过疾病预防和管理获取信息的成本。这将推动更广泛的医学采用，以迎接精准医学时代的到来。

根据各种市场调查数据得出的结论，实现这一愿景需要成本降到100美元的基因组测序，这是实现人口规模测序以创建必要知识库所提出的成本要求。这是Roswell的使命，提供100美元的1小时精准医学基因组。

SC：在您看来，Roswell公司的技术将如何应对这一巨大的机遇，并解决目前的瓶颈问题？

PM：通过对数百万个基因组进行测序以创建驱动解释所必需的知识库，可以实现对个体基因组测序具有重要价值的经济拐点。政府和医疗保健供应商需要进行大规模的全球投资，建立跨种族的知识库，从而从精准医学中受益，这是一个“先有鸡还是先有蛋”的问题。尽管人类基因组测序的初始成本超过1000美元，但却为包括美国在内的一些国家创建了一个重要的进入壁垒，这些国家的样本被收集和整理，直到日后更经济可行的时候才进行测序。我们需要对不同种族、健康和患病的个体进行排序，以最大限度地提高学习效率。

成本是最大的瓶颈，Roswell的主要目标是降低测序成本，以解锁这一重要的精准医学市场。

SC：在Yole发布的报告中，我们发现了数十种正在开发的测序技术，其中大部分基于半导体器件。您如何解释这种使用半导体技术的趋势？

PM：考虑到扩展潜力，半导体提供了一个理想且无与伦比的应用平台，以在应用于下一代测序技术时实现成本最低的数据点。为了充分利用CMOS技术，测序技术正在从光学化学转变为电子形式。半导体通过扩展潜力，将推动每个特定区域的像素数量，以降低成本。

SC：作为一家初创公司，你们在开发这项技术时遇到了哪些困难？

PM：一般而言，我们对晶圆厂的经验是他们更青睐与更成熟、产品更接近上市的公司合作，而不是还处于早期阶段的创业公司。对早期初创公司而言，在此过程中尽早在硅片上进行实验可能会显著降低技术开发的风险。然而，由于“n”作为高通量实验结果对驱动统计推论的能力，它也会成为加速开发中的拐点。

Roswell的技术是一种真正的纳米技术，需要采用最先进的工艺节点，以实现与分子电子兼容的特征尺寸。目前，和Roswell一样处于早期未盈利阶段的公司，通常无法用上最先进的节点。后处理解决方法通常具有成本、时间和性能方面的影响。在研发早期应用最先进的工艺节点，将有助于加速产品开发和上市时间，这些技术可以对人类产生巨大影响。生物传感器CMOS技术的另一个重要方面是它们需要将部分像素暴露于湿化学环境下，这不是芯片的标准用例，需要特殊的制造考虑。我认为，代工厂有责任与Roswell等颠覆性初创企业进行联合研发合作，确保先进节点的接入，从而实现颠覆性创新的光明未来。

分子电子学是一门具有深远意义的新兴学科，随着CMOS达到其扩展潜力，可以在规模扩大方面带来巨大改变，并为电子领域的下一次重大突破提供动力。通过支持大多数投资者不愿涉足的早期开发，CMOS行业有责任来支持实现这一光明未来。

SC：你们目前处于开发过程的哪个阶段？您对Roswell技术商业化的时间表是如何规划的？

PM：Roswell近期完成了3200万美元的A轮融资，旨在开发预商业化技术。公司致力于优化单分子测序化学，并在其第三代CMOS芯片上部署该化学技术，目的是在2021年将该技术商业化。