综述：基于间质液的可穿戴生物传感器研究和应用进展

间质液（ISF）是一种富含多种生物标志物和分析物的生物液体，其成分与血液相似，作为一种宝贵的临床相关信息来源，已引起人们的极大关注。因此，基于ISF的可穿戴生物传感器正在成为无创和微创疾病诊断、个性化医疗以及其它医疗保健和生物医学应用的强大工具。

据麦姆斯咨询报道，近期，来自新加坡国立大学（National University of Singapore）的研究人员在Communications Materials期刊上发表题为“Interstitial fluid-based wearable biosensors for minimally invasive healthcare and biomedical applications”的综述，全面概述了基于ISF的生物传感器，尤其是可穿戴ISF传感器的最新进展。作者首先深入介绍了ISF生物标志物和采样技术，并讨论了包括材料、制造方法和传感机制在内的最新ISF传感策略。然后，作者讨论了基于ISF的生化传感器在疾病诊断和药物评价等医疗保健领域的应用。最后，作者探讨了基于ISF的生物传感器所面临的挑战，并对其未来的发展方向提出了前瞻性的看法。

图1 基于间质液（ISF）的可穿戴生物传感器及其在医疗保健中的应用概述：（a）小分子传感机制；（b）离子传感机制；（c）大分子传感机制；（d）利用微针采样法获取ISF；（e）利用反向电泳采样法提取ISF；（f）微透析机制；（g）基于ISF的连续葡萄糖监测，用于糖尿病管理；（h）利用ISF进行营养素监测；（i）细胞因子和蛋白质测量；（j）利用微针技术进行药物监测。

图2 间质液（ISF）采样技术：（a）用于体内生物标志物检测的功能化实心微针贴片；（b）用于收集ISF的空心微针贴片，可检测多种分析物；（c）用于糖尿病前期筛查测试的纸质多孔微针贴片；（d）用于实时葡萄糖传感的导电水凝胶微针阵列；（e）结合离子渗透技术的纹身式葡萄糖监测传感器；（f）结合微透析ISF提取方法的微流控传感器，用于生物大分子浓度监测。

图3 基于间质液（ISF）的葡萄糖传感器在血糖监测中的应用：（a）基于高密度微针的葡萄糖传感器示意图；（b）基于聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）的集成式微针电化学传感器示意图；（c）用于糖尿病管理的基于聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）的连续葡萄糖传感器示意图；（d）基于可膨胀微针的葡萄糖传感器示意图；（e）基于反离子电渗（RI）的贴片式葡萄糖传感器的光学和逐层示意图；（f）基于RI的超薄葡萄糖传感器的光学照片。

图4 基于间质液（ISF）的生物传感器在药物监测中的应用：（a）用于苯氧甲基青霉素监测的微针传感器；（b）用于左旋多巴测量的双传感平台；（c）用于多靶标测量的微针适配体传感器；（d）用于测量芬太尼和有机磷的微针传感平台。

总体而言，ISF传感器能够通过无创或微创方式检测重要的临床相关生物标志物或药物，在诊断、管理疾病和监测药物方面展现出巨大的潜力。这些ISF传感器的发展可能会促进个性化医疗和即时诊断应用的进步。然而，挑战依然存在。

首先，对于许多ISF传感器来说，寿命和长期连续监测是一个重大问题。据报道，目前葡萄糖和乳酸等小分子传感器的使用寿命已超过24小时。一个具有代表性的例子是利用强效和选择性葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器。据报道，雅培的FreeStyle Liber、Dexcom的G4、G5和G6、美敦力的Minimed Guardian等市售产品的传感器寿命超过7天。然而，目前，科研人员只针对某些靶标设计或发现了数量非常有限的具有高度分析特异性的强效酶。许多靶标缺乏有效的循环识别元件，尤其是大分子靶标，例如蛋白质，其传感是基于生物亲和性传感机制。生物亲和性传感涉及靶标与适配体、抗体或工程受体的结合，而靶标与识别元件的分离具有挑战性，尤其是对于具有高选择性和高灵敏度的传感器而言。一般来说，结合的靶标会逐渐在传感表面积聚，从而导致传感失效和传感结果的不准确。为了解决这一问题，科研人员提出了利用外部刺激再生传感元件或设计靶标释放机制的可能解决方案。

其次，准确性和可靠性也是ISF传感器面临的重大挑战。原位监测面临的问题包括分析物和副产物的积累，以及传感位置上的生物污垢，从而干扰靶标识别和响应。利用生物相容的外涂层膜、两性离子膜或水凝胶可以大大减少生物污垢问题，避免干扰免疫反应，但需要精心的分子设计。非原位监测涉及频繁、持续和大量提取ISF或将ISF输送到体外位置，会造成局部排斥和免疫效应，并使ISF成分或浓度失真。这就导致ISF与血液浓度之间的相关性不可靠，从而造成误差。可能的解决方案包括开发能够控制ISF提取量以及提取持续时间和频率的系统，从而确保提取量、持续时间和频率不会引发明显的免疫反应或靶标浓度失真。此外，还可以探索需要最小ISF量的高灵敏度传感器。

第三，运动应变也对可穿戴式ISF传感器的准确性、可靠性和使用寿命提出了巨大挑战。虽然可穿戴和灵活的形式带来了便捷和简易诊断的机会，但是人体在活动时会给传感器带来巨大的机械应变。频繁的大应变可能会导致传感元件从皮肤上脱落，并对传感元件造成潜在的物理损坏。采用工程应变不敏感设计的柔性基底可以通过最大限度地减少对传感器端的干扰来部分缓解这一问题。然而，刚性-柔性界面造成的机械失配以及硅基与常用柔性基底的兼容性较差等问题，阻碍了柔性传感器向商业化方向的发展。

最后，实现具有低滞后时间、快速响应时间、高灵敏度和宽传感范围的ISF传感器具有挑战性。滞后时间主要取决于分析物从血液进入ISF的固有过程（葡萄糖等小分子为5 ~ 10分钟）和靶标从ISF扩散到电极表面的时间（使用限制膜的葡萄糖传感器为1 ~ 5分钟）。为解决时滞问题，可以使用人工智能（AI）和基于算法的预测方法来补偿滞后时间，以实现更精确的测量。另一种可能的策略是开发一种高效膜，在保持线性响应和生物相容性能的同时，促进分析物向传感核心的传输。关于灵敏度和传感范围，可以设计更好的传感机制和优化的传感元件，以改进电极与靶标之间的识别和传感方法。

论文链接：
https://doi.org/10.1038/s43246-024-00468-6