抑制致命 RNA 病毒复制的新靶点

来自哈佛医学院的 Sean P. J. Whelan 教授及其研究团队，揭示了最致命的人类 RNA 病毒是如何精确调节其病毒基因组各个部分进行复制的。该研究结果明确了抑制这种病毒复制的新靶点，并为未来开发新一类抗病毒药物提供了理论支持。该研究发表于PNAS杂志。

病毒是十分“精明的”入侵者，它们通过向宿主细胞注射其自身的遗传物质来“蚕食”宿主，通常一个病毒可在一个宿主细胞中制造数千个自身拷贝，以确保它们的复制和存活。一些 RNA 病毒将其遗传物质以整个片段的方式整体插入宿主细胞，而另外一些 RNA 病毒则先将其自身遗传物质切成碎片，再插入宿主细胞。后者被命名为分段病毒（segmented viruses）。这种分段 RNA 病毒包含了我们最熟悉的流感病毒，它们每年造成数以万计的患者死亡。因此研究如何有针对性的对付这些病毒意义重大。研究人员一直对这些分段 RNA 病毒是如何实现每个遗传片段进行精确复制和插入感到疑惑，同时，这些病毒是如何确保各个片段都被相同的酶催化复制并确保每个片段可以产生不同量的 RNA 也不得而知。

图丨分段病毒 RdRP 结合结构域（来源：PNAS）现在，哈佛医学院 Blavatnik 研究所的研究人员通过对此类病毒的详细研究，得出一个令人惊讶的答案：负责病毒 RNA 复制起始的机制竟然是由复制过程最末端的 RNA 来激活的，这与先前我们对 RNA 复制的认知截然相反！哈佛大学病毒学项目主任 Sean P. J. Whela n表示，“气候变化在全球范围内加剧了一些较高致死性病毒的传播，这对全球健康构成了严峻挑战。例如，人类一般很少感染 Lassa 病毒，但一旦感染这种病毒，就会导致五分之一的人出现多个器官大量出血。根据美国疾病控制和预防中心的数据，在该病毒流行期间，其死亡率可达 50％。为了了解这些以往较为陌生的病毒，他们对这些病毒进行了相应的研究，并且明确了一些高致死性病毒复制的关键机制”。在研究中，Whelan 和 Jesse Pyle 对一种名为 Machupo 的沙漠病毒进行了研究，这种病毒像 Lassa 病毒一样可感染啮齿类动物，被感染的啮齿类动物再将该病毒传播给人类，导致人类出现致命的出血热。我们熟知的流感病毒的基因组存在 8 个片段，而 Machupo 病毒只有两个片段，即小片段和大片段。因此这种病毒为研究人员研究病毒复制机制提供了一种更为简单的实验模型。

图丨5’ 末端 RdRP 作用机制（来源：PNAS）先前的研究者主要对流感和 La Crosse 病毒进行研究，他们发现这些病毒负责复制关键区段的病毒蛋白是 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP），它与需要被复制基因模板的 5' 末端相互作用，而正常蛋白质的转录往往是从 3’ 端开始。然而，这种酶与核酸的互相作用的重要性尚未被完全阐明。Whelan 的实验表明，将 Machupo 病毒 5' 末端的 13 个核苷酸长的 RNA 与启动 RNA 复制的 RdRP 混合，可激活病毒对该片段的复制工作。Machupo病毒含有四种略微不同的 5' 末端 RNA，每种都可与 RdRP 酶结合。值得注意的是，研究人员发现，这些 RNA 决定了 RdRP 酶结合的起始位点。Whelan 和 Pyle 表示，这些结果不仅阐明了基础病毒学中的一个关键机制，还阐明了如何利用 5’ 末端 RNA 激活来开发新型抗病毒药物。目前市场上的大多数抗病毒药物都是直接靶向参与基因复制的关键酶或病毒中某个致病病毒蛋白，但并没有人利用此次发现的 5’ 末端 RNA 激活机制来抵抗病毒。因此，在阐明病毒复制机制的同时，更为重要的是 Whelan 和 Pyle 的工作为开发新一代抗病毒药物指明了道路。