为什么双侧时域干涉电刺激调控OSA效果更佳？

OSA 概述

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见且危害严重的睡眠呼吸障碍。其核心特征是患者在睡眠期间反复出现上气道的部分或完全塌陷，导致气流减少（低通气）或中断（呼吸暂停）。这些事件通常持续超过10秒，并伴有血氧饱和度下降或觉醒。流行病学数据显示，OSA与高血压、脑卒中、抑郁症及日间过度嗜睡等多种并发症密切相关。

目前，中重度OSA的一线治疗是经鼻罩或面罩提供持续气道正压通气（CPAP）。尽管CPAP疗效明确，但患者长期依从性较低，主要原因是面罩不适、噪音、皮肤刺激等。为此，临床上发展出植入式舌下神经刺激（HNS）——通过手术在舌下神经周围放置电极，刺激颏舌肌使舌体前伸，从而开放气道。然而，植入式HNS存在手术创伤、电极或电池排斥、麻醉风险以及部分患者因解剖或BMI因素被排除等局限。

如图1所示，正常人在睡眠时气道通畅，而OSA患者因舌根部向后塌陷造成气道阻塞。研究团队提出的非侵入性双侧时间干扰（bTI）刺激，旨在通过皮肤表面的电极无创地激活双侧舌下神经，恢复舌体张力，从而改善气流。

图1 – 双侧时间干扰刺激改善OSA患者气流的示意图

图1以对比方式展示了正常睡眠者、OSA患者以及接受双侧时间干扰（bTI）刺激后患者的咽部状态。左侧正常人气道通畅，气流正常；中间OSA患者因睡眠中舌根部向后塌陷导致上气道完全或部分阻塞，气流中断；右侧接受bTI刺激后，舌下神经被激活，颏舌肌收缩使舌体前伸，气道重新开放，气流恢复。

图1中小插图为有限元仿真计算的电场分布，显示在双侧电极对之间产生的高频干涉场能够有效聚焦于舌下神经走行区域，形成低频包络刺激。

图1直观地说明了bTI治疗OSA的核心机制：通过无创电场聚焦，恢复舌体张力以解除气道塌陷。

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TENS 解决 OSA 的机理及其局限性

经皮电神经刺激（TENS）是一种传统的非侵入性神经刺激方法。其原理是通过粘贴在皮肤表面的电极施加低频（通常<200 Hz）或高频（>1 kHz）电流，直接激活皮下神经纤维。理论上，TENS也可用于刺激深部的舌下神经，从而诱发舌肌收缩，缓解OSA。

机理：TENS产生的电场从皮肤表面向深部扩散，当电流强度足够时，可到达舌下神经所在深度（约1-2 cm），引起神经去极化和舌体运动。

局限性：

穿透深度不足：TENS的电流密度在皮肤表层最高，向深层迅速衰减。要达到深部神经激活阈值，往往需要很高的总电流（>10 mA）。

皮肤不适与疼痛：高电流密度在皮肤表面引起刺痛、灼烧感甚至肌肉不自主收缩，患者耐受性差，严重影响夜间使用依从性。

缺乏选择性：TENS无法避免同时激活浅表的感觉神经和肌肉，导致非目标区域收缩，干扰正常睡眠。

单侧刺激效果不佳：如文献所述，单侧TENS通常只能引起舌体侧向偏斜，气道开放效果有限。

正因如此，TENS在OSA治疗中并未成为主流方案。研究者需要一种既能达到深部神经、又具有高度聚焦性、且不引起皮肤不适的新型无创刺激技术。

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bTI 概述及其在 OSA 治疗中的应用

bTI（双侧时间干扰刺激）是基于时间干扰（TI）原理的一种新型无创神经调控技术。TI使用两路频率非常接近的高频电流（例如3 kHz和3.005 kHz），分别从不同电极对施加。由于高频电流（>1 kHz）几乎不会引起神经或肌肉细胞的兴奋，因此表层组织不会产生不适感。而当这两路高频电流在体内深部某个区域（如舌下神经所在位置）相遇时，它们会发生干涉，产生一个低频包络（频率等于两路载波的频率差，例如5 Hz）。这个低频包络能够有效去极化神经纤维，从而实现对深部靶点的精准刺激。

bTI的特点：

非侵入性：电极仅贴于颈部皮肤表面，无需手术植入。

深度聚焦：高频电流穿透深，但只有干涉区域产生有效低频刺激，具有良好的空间选择性。

双侧同步刺激：本研究提出的bTI是在颈部两侧分别放置一对TI电极，同时刺激左右舌下神经。这种方法不仅降低每侧所需的刺激幅度，还能诱导舌体中央前伸（而非单侧刺激导致的侧向偏斜），更有效地扩大咽腔横截面积，改善气流。

如图2所示（小鼠实验），bTI装置由四根金针构成，分别沿着双侧舌下神经走行放置。当双侧同时施加TI刺激时，可以记录到清晰的舌肌复合肌肉动作电位（CMAP）和舌体节律性运动。图3对比了单侧与双侧舌下神经刺激后的舌体姿态：单侧刺激仅引起舌体向一侧突出，而双侧刺激（bTI）可使舌体对称性前伸，这种中央前伸模式被认为能够最大程度恢复上气道通畅。

图2 – 小鼠bTI实验装置与电生理/力学记录结果

图2展示了在啮齿动物体内验证bTI刺激效果的关键实验。

图2A为实验装置示意图：小鼠仰卧位，颈部两侧各放置一组4针金电极（沿舌下神经走行），舌体前端通过缝线连接至力传感器，同时舌肌内插入铂金丝记录复合肌肉动作电位（CMAP）。

图2B–C分别为左侧或右侧单侧TI刺激时的力记录和CMAP波形，显示单侧刺激需要约2.7 mA才能诱发20 cN的舌肌收缩力。

图2D为双侧同时TI刺激（bTI）的结果，可见仅需约1.7 mA即可达到同样强度的舌运动，幅度显著降低（p=0.01）。

图2E和2F进一步比较了两种模式下的CMAP波形，图2G的箱线图汇总了刺激幅度的对比。

图2的核心结论是：bTI能够以更低的电流实现同等的神经激活，从而减少对表层组织的刺激，提高治疗的安全性与舒适度。

在OSA治疗中的应用概述：bTI通过在患者睡眠期间自动或按需激活双侧舌下神经，维持舌肌张力，防止舌根后坠。研究团队进一步将此技术转化到人体，设计了一款可穿戴式电极贴片和便携刺激器，并在OSA患者中进行了整夜多导睡眠图（PSG）验证。

图3 双侧舌下神经刺激降低刺激幅度并诱导中央舌前伸

图3包含三个子图，分别从电生理波形、舌体运动模式和计算机仿真三个角度对比了单侧与双侧时间干扰刺激的效果。

图3A展示了左侧单侧刺激、右侧单侧刺激以及双侧刺激（bTI）条件下记录的典型刺激电流波形与诱发的舌肌复合肌肉动作电位（CMAP）的叠加对比：单侧刺激时，每侧需要约2.7 mA的高频载波（3000 Hz与3005 Hz）才能产生5 Hz的低频包络，而双侧刺激时每侧仅需1.7 mA即可达到同样的CMAP幅值，说明双侧电场在深部干涉叠加显著降低了单侧所需的驱动电流。

图3B从舌体运动形态角度示意：单侧刺激仅激活一侧舌下神经，导致舌体向同侧偏斜（侧向突出），而双侧同步刺激使双侧颏舌肌协同收缩，舌体呈对称性中央前伸，这种中央前伸模式能最大化扩大咽腔横截面积，更有效地恢复气道通畅。

图3C基于有限元仿真（Sim4Life软件）展示了电场包络幅值在颈部组织中的分布：单侧刺激时电场主要集中在一侧舌下神经周围，对侧电场较弱；而双侧刺激时，两侧电极产生的干涉场在中线附近叠加，形成更高、更聚焦的包络幅值区域，同时覆盖双侧舌下神经，且皮肤表层电场强度较低，从而解释了为何bTI能以更低电流实现更优的神经激活与更小的皮肤不适。三个子图共同揭示了bTI在降低刺激强度、改善舌体运动模式以及优化电场聚焦方面的综合优势。

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对比分析 TENS 与 bTI 解决 OSA 的优劣势

为了更清晰地展示两种非侵入性刺激技术的差异，下表从多个维度进行了比较。

对比维度	TENS（传统经皮电刺激）	bTI（双侧时间干扰刺激）
刺激深度	浅–中等，易衰减	深，可精准到达舌下神经
聚焦/选择性	差，易激活皮肤感觉纤维和浅表肌肉	优，仅在干涉区域产生有效低频刺激
所需电流幅度	高（常 >10 mA 才能达深部效果）	较低（人体试验中女性约4.6 mA，男性约7.9 mA）
皮肤不适/疼痛	明显，依从性差	轻微或几乎无痛（高频载波不激活浅表神经）
舌体运动模式	通常为单侧或非对称性收缩	双侧同步→中央前伸，优化气道开放
治疗效果（OSA）	未被临床常规采用，证据有限	临床前及早期人体试验显示可降低AHI（尤其女性）
设备复杂度	简单，单对电极	需要两对电极及双通道高频发生器
安全性	皮肤灼伤风险（高电流密度）	无严重不良事件，耐受性良好

优势总结：bTI在保持无创的前提下，克服了TENS的深度与选择性缺陷，同时降低了刺激幅度和不适感，且双侧刺激模式更符合上气道生理学需求。其劣势在于设备相对复杂，需要对电极放置位置进行个体化调整，且目前仍处于早期临床验证阶段。

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临床研究

研究方法

试验设计：开放标签、单中心、自身对照的早期可行性研究。遵循ICH GCP及美国CFR，获得BRANY IRB批准（#22-02-636-1279）。

受试者：共纳入12例中重度OSA患者（7男5女），年龄48.1±10.7岁，BMI 30.6±6.8 kg/m²，基线AHI 30.1±11.3/小时。排除标准包括AHI>50、BMI>35（但事后分析保留了BMI 35以下者）、严重心脏疾病、神经肌肉疾病、怀孕等。

刺激方案：使用4对商用凝胶电极（每侧舌下神经2对），按图4A所示位置放置——围绕二腹肌前腹两侧形成类似“X”形排列，以确保电场覆盖舌下神经走行。刺激载波频率分别为5 kHz和6 kHz，差频Δf = 50 Hz（此频率可产生强直性舌肌张力而非节律性抽搐）。

图4 – 人体bTI刺激电极布局及AHI改善结果

图4A显示了人体颈部电极的放置位置：围绕双侧二腹肌前腹，每侧两对凝胶电极（共8个电极），呈“X”形排列，载波频率分别为5 kHz和6 kHz，差频为50 Hz，以产生持续的舌肌张力而非节律性抽搐。

图4B示意了研究流程：患者先在无刺激条件下完成基线多导睡眠图（PSG），另一晚在bTI刺激下记录PSG。

图4C是关键结果箱线图：横轴分为男性（圆圈，编号5-11）和女性（方块，编号1-4），纵轴为AHI（事件/小时）。女性患者的AHI在刺激后显著下降（从22.5降至7.6，p=0.029），而男性患者刺激前后AHI无统计学差异（p=0.89）。

图4有力地表明了bTI治疗OSA存在显著的性别效应，女性应答率100%，且所需的刺激电流更低（4.6 mA vs 7.9 mA）。

流程：患者先在睡眠实验室进行基线PSG（不使用刺激），另一晚佩戴bTI设备。入睡前进行幅度滴定（0.1–8 mA），找到引起舌运动的最低阈值。睡眠期间自动维持该阈值附近的刺激。

主要终点：AHI降低≥50%且治疗后AHI≤20为有效应答。次要终点包括血氧饱和度低于90%的睡眠时间（SAO2<90%）及安全性/舒适度问卷。

研究结果

应答率：在完成研究的11例患者（BMI<35且基线AHI<50）中，共有4例（4/8，50%）达到主要终点。

显著性别差异：

女性：全部4例女性患者均应答。她们的平均AHI从22.5±6.5降至7.6±2.8，降幅达66.6%（p=0.029，Wilcoxon检验）。

男性：7例男性中仅1例应答，整体AHI从34.1±12.4变为37.7±23.9，无统计学显著变化（p=0.89）。

刺激阈值：女性诱发舌运动所需的平均电流为4.6±1.34 mA，而男性需要7.86±1.46 mA，差异明显。这可能解释了男性效果不佳的原因——男性需要更高的电流才能激活神经，但过高的电流可能引起皮肤不适或达到设备上限。

其他指标：SAO2<90%时间在刺激前后无显著差异（2.0% vs 5.9%，p>0.05）。无设备相关不良事件。问卷显示患者普遍认为bTI可接受且舒适。

亚组分析（表2）：BMI<35的女性（4例）治疗后AHI下降最为显著（66.6%），而男性无论BMI分层均无明显改善。

图4C以箱线图直观展示了男性（圆圈）和女性（方块）在刺激开启与关闭状态下的AHI变化。女性患者的AHI值在刺激后整体下移，而男性数据点分布重叠，未见系统性改善。

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总结

本研究首次在啮齿动物和人类中验证了双侧时间干扰刺激（bTI）作为一种非侵入性、深度聚焦的舌下神经调控技术，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的可行性与初步疗效。

主要结论：

bTI能够在不引起皮肤疼痛或不适的前提下，以显著低于传统TENS的电流幅度激活深部舌下神经，诱导舌体中央前伸，优化气道开放。

在早期人体研究中，bTI对女性OSA患者表现出非常显著的疗效（AHI降低近67%），而对男性患者效果不明显，可能与男性需要更高的刺激幅度但受限于皮肤耐受阈值有关。

bTI安全且耐受性好，无设备相关不良事件，患者接受度高。

临床意义：bTI为那些无法耐受CPAP或不愿接受植入式神经刺激器的OSA患者提供了一种全新的无创治疗选择，尤其可能成为女性OSA患者的优选方案。尽管男性亚组在本研究中未达到统计学显著，但仍有部分男性出现接近应答的AHI下降（43%），提示通过优化电极位置、刺激参数或长期适应性调节，男性患者也可能获益。

未来方向：扩大样本量、开展多中心随机对照试验；探索长期（数周至数月）慢性刺激的安全性和持久效果；研究闭环自适应刺激策略，根据睡眠阶段和气道状态动态调整刺激强度；进一步阐明性别差异的解剖或生理机制。

总而言之，bTI代表了非侵入性外周神经调控的一个重要突破，不仅有望改变OSA的治疗格局，也为其他深部神经（如迷走神经、骶神经）的无创调控提供了通用技术平台。