高集成度、微型无线生物电子设备助力实现健康监测

随着医疗技术的发展，健康和疾病状况的管理最终将由高集成度、微型无线生物电子设备来实现，这些设备旨在持续监测多种生物标志物。

持续监测人体健康状况的设备需要具备哪些特性和功能？以如今的智能手表和其它可穿戴健身追踪设备为例，似乎具备三个基本特征：无需电线的可穿戴性、无需其它配件的多功能性、无需笨重设备的可靠性。健康监测设备及其与身体的接口最好是无线的，以便使用起来更舒适。此外，最好在一个设备或接口内提供丰富的健康数据，以实现多种生理信号的监测。同时，测量结果应该准确可靠，且设备占用空间尽量小。

这些功能和工艺方面的限制可以利用电子设备的小型化、功率效率，以及材料、器件设计和制造策略的进步来更好地平衡。当然，每种预期的健康应用（例如监测健康状况、检测疾病发作，或者跟踪已知疾病的进展或治疗的有效性），特别是所监测的生物标志物的身体来源和类型，将决定所使用的设备和技术的特定功能和局限性。每种类型的传感技术、材料和制造方法都有其自身的局限性。例如，决定在何处测量生物标志物的浓度（如血液、间质液或汗液）需要考虑准确性（特别是灵敏度）、可靠性和设备侵入性。此外，监测来自远端身体部位（如心脏和外周血管）的生物标志物可能需要多个独立的传感器，这给设备集成和数据管理带来一定的挑战。

据麦姆斯咨询报道，近期，Nature Biomedical Engineering期刊刊登了一篇题为“Ever easier health monitoring”的评论文章，重点介绍了可穿戴、可摄入和可植入生物电子设备在持续监测健康状况、疾病进展或治疗效果方面的七项研究进展。目前，这些研究成果都处于技术发展的相对早期阶段，研究人员们对这些技术的预期用途提供了概念验证证据，涉及对最先进材料、传感器和方法的合理设计、使用、调整或优化，从而最大限度地平衡各种预期应用的特定需求和局限性。

患有心血管疾病的人将受益于可实时监测血管血流动力学的小型且不受束缚设备的发展。目前，用于监测患者心血管系统的设备涉及导管和和外部电子设备的有线连接，因此通常不适用于门诊环境。迄今为止，用于测量血液动力学的无线设备只能追踪血压或血流量。John A. Rogers等研究人员展示了一种微型集成式、可植入式无线传感器，可以连续并同时追踪血压、流速和温度，并以无线方式传输数据和充电。该传感器旨在用于有心力衰竭或中风风险的患者，可以通过微创经导管手术植入，也可以安装在手术夹、血管内支架、心脏瓣膜假体和其他标准临床设备上。该设备在监测血流和血压方面的表现与临床设备效果相当，研究人员通过猪（将设备植入肺动脉）和羊（将设备安装在主动脉支架上）的实验进行了验证。由于植入物与血液接触，因此该设备必须满足长期生物相容性和使用可靠性的要求。

图1 John A. Rogers等研究人员提出的集成式无线传感器

心力衰竭风险极高的患者需要通过导管设备进行心输出量和血管阻力的侵入性监测。当风险较低时，医护人员通常会指导患者在家中频繁测量血压并报告相关症状（如头晕或疲劳）。在另一篇由John A. Rogers、Daniel Franklin等研究人员撰写的文章中，报道了一种非侵入式可穿戴技术，可用于连续测量与心血管健康相关的多种生物标志物。这项技术包括放置在身体不同部位的传感器（靠近心脏的胸部；靠近外周动脉，如手腕或手指），并通过与胸部心电图、地震心动描记法和外周多光谱光容积描记仪同步的传感器记录与血管阻力、心输出量和血压调节相关的指标。研究人员表示，该无线同步可穿戴设备可用于对健康个体、高血压患者和心脏手术恢复期患者的多种刺激（如暴露于高温或低温、体育锻炼或屏气，以及术后低血压期间的血管加压药物管理）引起的血液动力学状态进行分类。

图2 John A. Rogers等研究人员提出的无线同步可穿戴设备

心血管疾病和许多其它疾病会导致血液中炎症生物标志物的水平提高。然而，在足够的灵敏度下对其定量分析需要抽血和复杂的分析程序。相反，对炎症生物标志物的实时监测（最好是在汗液中）可通过非侵入式实现，以用于对疾病进展的追踪。然而，要可靠地测量汗液中的蛋白质水平需要解决汗液中复杂的成分以及个体差异所带来的挑战。Wei Gao等研究人员展示了一种可穿戴式无线皮肤贴片，可用于实时检测汗液中的炎症生物标志物C反应蛋白，以及离子强度、pH值和温度。该设备结合了自主汗液诱导（通过离子电泳）、汗液取样、试剂路径和替换（通过微流体）以及原位免疫传感（通过石墨烯电极与C反应蛋白抗体功能化的电化学传感）等技术。研究人员证实，血液和汗液中炎症生物标志物的水平是高度相关的，该设备在患有慢性阻塞性肺疾病或心力衰竭患者的汗液中检测到了高水平的炎症生物标志物。然而，该设备还需要针对可用性进行优化，以使其更易于长期佩戴，并允许试剂盒易于更换。

图3 Wei Gao等研究人员提出的可穿戴无线皮肤贴片

可以在汗液中测量的生物标志物也有助于监测大脑状态。例如，在记录脑电图的同时测量乳酸水平可以帮助区分癫痫发作和非癫痫混淆症。此外，代谢生物标志物也与脑功能有关。Gert Cauwenberghs、Joseph Wang、Sheng Xu、Patrick Mercier等研究人员报道了一种安装在耳塞上的可穿戴式传感器，可用于同时感知耳道内的代谢和电生理信号。研究人员证实，该设备可用于检测汗液中的乳酸水平，并通过脑电图、眼电图和皮肤电活动来监测大脑状态，该设备性能已在剧烈运动的志愿者中进行了验证。

图4 Gert Cauwenberghs等研究人员提出的安装在耳塞上的可穿戴传感器

组织的机械行为也可以被认为是疾病的生物标志物的来源。例如，病变组织的杨氏模量可以反映潜在的病理生理状况。组织模量可以通过磁共振成像、超声或光学相干成像的弹性成像来测量，但这些设备通常体积庞大，便携式设备通常无法在足够的空间分辨率下进行频繁测量。基于组织抽吸、压痕或压缩的技术也可以探测组织，但只能探测其表层。为了实现频繁和连续的测量，Sheng Xu等研究人员提出了一种符合人体组织的超声波电极阵列，能够允许以低于1 mm的空间分辨率对皮肤深处的组织进行连续、非侵入性的弹性测量。研究人员通过在志愿者肌肉延迟疼痛发作之前绘制和监测微结构损伤，以及在物理治疗期间监测肌肉损伤的恢复，验证了该阵列的实用性。该设备原型需要数据线和电力传输以及基于桌面的控制系统，不过，基于低功耗集成电路和锂聚合物电池技术可以使该设备便携甚至可穿戴。

图5 Sheng Xu等研究人员提出的超声波电极阵列

治疗神经系统肿瘤通常需要手术切除和术中神经生理监测，以保持神经结构和功能的完整性。然而，在显微手术过程中很难保持稳定可靠的近场电位记录（远场电位较弱，需要长时间采集）。Wang Jia、Zhenan Bao、Deling Li等研究人员利用柔软和可拉伸的导电聚合物制造神经包裹电极，可满足在显微手术中连续记录近场动作电位，无需解剖标志即可精确定位目标神经。研究人员通过监测肿瘤切除显微手术后大鼠和家兔的术后行为以及神经生理功能验证了该设备的性能。

图6 Wang Jia等研究人员提出的柔软且可拉伸的导电聚合物电极

对于胃肠道肿瘤，放射治疗有时在手术切除肿瘤之前或之后用作辅助治疗。监测胃肠道X射线辐射剂量可以提高放射治疗的精度，但放置在皮肤附近的临床剂量计的准确性会受到组织光子衰减和组织异质性的影响。Xiaogang Liu、Bin Zhou、Zonghai Sheng等研究人员设计了一种可吞咽的X射线剂量计，该剂量计含有可持续发光的镧系掺杂纳米闪烁体，可用于无线监测胃肠道内绝对吸收辐射剂量（通过测量放射发光、余辉强度和温度）。不过，该设备有一定局限性，正如Louis Archambault在另一篇文章中所指出的，“虽然可吞咽的胶囊很方便，但其代价是无法精确控制探测器的位置”。

图7 Xiaogang Liu等研究人员提出的可吞咽X射线剂量计

为了使上述这些设备原型实现有价值的临床应用前景，还需要对其功能和安全性进行更有力的验证，以更好地满足预期功能和用户需求。很多设计还需要进一步优化，例如，更适配特定身体区域、最小化整体设备占用空间、低功耗数据采集和数据传输，以及长期可靠性。这样做的好处显而易见，特别是在无线和非侵入性的情况下，可以实现对多种生物标志物的持续监测，尤其是能够更轻松地监测健康、疾病和治疗结果，并更早地发现疾病发作。

审核编辑：刘清