自然存在的纳米拓扑系统如何启发用于药物递送的生物材料设计

有效的药物递送在治疗各种生物医学疾病（从自身免疫性疾病到癌症及细菌感染）方面非常重要。纳米结构系统有助于克服药物高效递送的挑战，例如药物分布不良、生物屏障渗透效率低下和脱靶效应。药物载体表面的仿生纳米拓扑结构为调节其与生物系统的相互作用提供了物理途径。

据麦姆斯咨询报道，近日，美国加州大学旧金山分校（University of California San Francisco）的研究人员在Nature Reviews Bioengineering期刊上发表了一篇题为“Bioinspired nanotopographical design of drug delivery systems”的综述文章，他们讨论了自然存在的纳米拓扑系统如何启发用于药物递送的生物材料设计，强调了药物载体的纳米级表面修饰和制造策略，随后讨论了调节生物功能的纳米拓扑生物界面。

关键的仿生纳米拓扑结构功能包括生物粘附、屏障重塑、药物吸收、亚细胞运输、细胞信号传导和调制以及抗菌界面。最后，他们展望了纳米拓扑结构在药物递送中的应用前景，重点关注了从实验室到临床转化的关键挑战和令人兴奋的机遇。

纳米拓扑药物载体

纳米拓扑药物载体至少有一个纳米尺度的设计元素。然而，载体本身的尺寸可以从纳米（离散纳米颗粒）到毫米甚至厘米（可穿戴贴片或可植入支架）不等。药物载体可以通过不同的递送途径给药，包括肠外注射、吸入、食入和植入。可食入材料的直径可达毫米，而可注射和可吸入材料的直径通常小于10 微米。药物载体可以由各种材料组成，包括硬质材料，如钛和硅，以及柔性材料，如合成聚合物和生物聚合物，以及由柔性材料和硬质材料组成的混合药物载体。

纳米结构薄膜、纤维垫和贴片是最常用的纳米拓扑药物递送材料。它们由具有三维纳米拓扑结构的平面基板组成，如气孔、纤维、柱状或针状。薄膜和贴片可由无机材料（例如硅）或柔性材料（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚己内酯（PCL））制成。

薄膜和贴片可用作具有受壁虎启发的生物粘合剂纳米拓扑特征的可穿戴设备（图1b）。它们还可用作绷带——用于由受昆虫翅膀启发的抗菌纳米针剂，以治疗感染的伤口（图1c），以及用于眼部的药物洗脱隐形眼镜的制造。支架和植入物的纳米拓扑结构，通常通过二氧化钛等无机成分制成纳米柱或纳米管形状。二氧化钛纳米管可以引导骨科应用的成骨生物界面，抑制血管植入物的纤维化，并控制药物洗脱支架（DES）的药物加载和释放动力学。

图1：用于药物递送应用的仿生纳米拓扑材料

纳米拓扑结构特征包括三个主要类别，即凸起、凹陷和非均匀的表面粗糙度。这些类别可包含一系列特征，包括凸起、针状、柱状、尖刺状、管状、凹槽、褶皱和毛孔。制造技术根据药物载体类型、材料成分和所需的纳米拓扑结构进行精心选择。自顶向下和自底向上的制造方法都已经被使用，其中，自顶向下的光刻技术（如光刻和胶体光刻）是应用最广泛的。

其它广泛使用的技术包括化学蚀刻，以实现表面粗糙度；电化学阳极氧化，以制造二氧化钛纳米管；静电纺丝，以生产纳米纤维网，以及多孔或非均质材料的聚合物分层和相分离。此外，胶体自组装允许创建多孔可注射支架，化学气相沉积可用于在预制材料上构建纳米级特征，并且可通过乳液或自组装制备离散颗粒。

载药可在递送系统的初始制造过程中或在制造后，使用逐层技术或物理化学吸附方法实现。纳米拓扑结构特征影响载药和释放动力学，特别是在制备后载药过程中。药物释放曲线可以从突释到持续的零级释放动力学。所需的释放模式取决于疾病靶标、给药区域和药物类型等因素。需要针对每种情况优化载药和释放曲线。

然而，药物载体的一般设计参数已经建立，重点是材料类型、纳米拓扑结构、颗粒尺寸和表面化学的影响。重要的是纳米拓扑结构（例如纳米多孔支架、纳米纤维垫、纳米结构化微针和纳米管），会影响载药和释放动力学。

药物递送的生物功能

在微粒和纳米颗粒表面还可设计纳米拓扑结构特征，以提高生物粘附性。例如，可以模拟花粉微粒的纳米拓扑结构特征，如尖刺、凸起和褶皱，以改善细胞粘附。具有凸出纳米拓扑结构的仿生花粉颗粒可改善生物粘附性和生物界面（图2a）。

此外，仿生油菜花花粉粒的多孔聚己内酯微粒通过大量表面接触点，增加与粘膜表面和宫颈癌症细胞的结合。然而，控制纳米拓扑结构以及其它生物界面特征，如颗粒形态学和表面电荷，需要优化仿生花粉颗粒的粘液粘附和细胞粘附特性。

图2：纳米拓扑生物界面增加药物保留和摄取

纳米材料可设计用于改善靶向调节细胞信号传导的生化途径的治疗药物递送，例如，为再生医学应用调节纤维细胞和破骨细胞的信号传导，或治疗自身免疫性疾病和癌症。细胞可以感知和响应细胞外基质（ECM）中的生物物理线索，如硬度和基质形貌（图3a），以引导细胞行为、分化及其功能。细胞外基质生物界面通过力的机械转导介导。

受纳米拓扑细胞外基质的启发，可以设计纳米级递送系统，结合可溶性因子递送，诱导生物物理信号，以调节细胞行为和功能。

图3：用于细胞重编程和调制的纳米拓扑结构

仿生纳米拓扑结构可以进一步提升纳米材料的抗菌性能（图4）。天然抗菌微观形貌和纳米拓扑结构表面以及生物界面可分为抗生物污染表面和杀菌表面。抗生物污染的形貌以荷叶最为典型，荷叶含有微结构和纳米结构的超疏水可湿表面，可防止细菌粘附和生物膜形成，该现象可通过湿滑的液体注入多孔表面模拟。

杀菌纳米拓扑结构通过膜破裂和细胞裂解直接杀死细菌。天然杀菌纳米拓扑结构包括蝉和蜻蜓翅膀上的纳米柱，以及蜥蜴皮肤上的纳米刺。与抗生物污染表面相反，这些高纵横比纳米结构具有细菌粘附性。

图4：抗微生物的纳米拓扑界面

前景展望

研究人员介绍，要想实现纳米拓扑药物递送装置的临床转化，仍需解决几个关键挑战。研究纳米拓扑结构对生物系统的影响需要将诸如表面化学和材料成分等变量解耦，以阐明作用机制。此外，模型生物和体外细胞培养装置需要概括有意义的生理目标。重要的是，由于其三维特征，纳米拓扑材料应使用三维细胞培养物或类器官进行研究。此外，在开发过程的早期，需要考虑产品的规模化和临床转化。

纳米拓扑结构的生物功能可进一步与免疫调节和细胞重编程相结合，以控制药物释放并最终改善治疗效果。例如，受微生物启发的免疫调节纳米拓扑结构可与细胞因子或趋化因子递送相结合，以触发细胞分化，递送具有独立释放动力学的多种生长因子，并实现细胞靶向粘附和药物载体的吸收。

与其它理化设计参数（如表面化学修饰）的结合将允许动态刺激响应材料的工程化，以在特定地点触发响应微环境的生物事件。仿生杀菌纳米拓扑递送系统还可包含抗菌材料成分，并递送抗生素，这为治疗抗生素耐药性感染提供了三管齐下的方法。最后，可根据周围环境开发药物载体，通过改变其体内纳米拓扑结构特征，以提供位点特异性功能，如粘附、细胞摄取、免疫调节或药物释放等。

审核编辑：刘清