真皮间质液在诊断应用方面的机遇与挑战

间质液（ISF）包裹着组织内的细胞，是细胞接收营养物质、分泌废物和通过分子信号进行交流的介质。按体积计算，人体含有的间质液至少是血液的三倍。其中，真皮间质液，即皮肤内的间质液，在生物标志物组成方面通常被认为与血液大致相当；此外，由于存在于皮肤表面附近，利用间质液可以更容易地获取生物标志物，而不会出现与抽血相关的疼痛或凝血现象，因而在生物标志物的检测方面具有良好的应用前景。

据麦姆斯咨询报道，近期，来自美国辛辛那提大学（University of Cincinnati）以及斯坦福大学（Stanford University）的研究人员于Nature Biomedical Engineering期刊发表了题为“Opportunities and challenges in the diagnostic utility of dermal interstitial fluid”的前瞻性综述文章，探索了将真皮间质液作为一种极具诊断价值潜力的生物液体所面临的机会和挑战。

该文章首先对皮肤的结构与组成，以及分析物流入真皮间质液的过程进行了探讨。其中，真皮层由两个亚层组成（包括厚约15 μm且血管高度丰富的乳头状真皮层，其为表皮提供营养物质；以及厚约1~4 mm的凝胶状网状真皮），并且细胞含量低（主要由成纤维细胞和免疫细胞组成）；而细胞旁转运和跨细胞转运是分析物从血液流入真皮间质液的两种主要途径。

图1 皮肤结构及分析物流入真皮间质液的过程

间质空间内的细胞外基质（ECM）成分（特别是胶原蛋白和糖胺聚糖（GAGs））可以与水结合，使间质液具有类似水凝胶的稠度。提取的间质液可以提供有价值的信息，但是，设计可以产生准确样本含量的间质液采样方法仍然具有挑战性。当尝试对大体积的间质液进行快速采样时，在大多数情况下，网格状细胞外基质充当了一个过滤器，阻碍了大溶质的提取（但不会阻碍小分子，如葡萄糖）。这使得在提取的间质液样本中量化细胞因子、肽激素和免疫球蛋白等大型蛋白质生物标志物的实际浓度变得极其困难。

更概况地说，间质液中分析物的生理浓度相对于它们在血液中的浓度仍然很难表征。在该综述文章中，作者对有效提取间质液所面临的挑战进行了讨论，并调研了已有研究所描述的间质液提取方法，以及成功提取间质液所受到的体积和过滤限制。

图2 间质液的提取方法

接下来，该文章对间质液在诊断方面的应用进行了探索。间质液最主要的诊断应用是在糖尿病管理过程中的血糖监测。真皮内的微传感器可以连续测量间质液中葡萄糖水平的变化，具有精度高、时间分辨率高的优点，且监测可持续数周。

此外，基于间质液的连续血糖仪（即使不需要基于血液的校准）与基于血液的指尖采血血糖仪（典型的平均绝对相对差异小于10%）可以达到相似的准确度。由于间质液在葡萄糖监测方面的成功，越来越多的关注以及研发工作指向了对间质液在诊断分析中效用的探索（无论是非原位检测还是通过可穿戴或可植入传感器进行的原位检测）。在该综述文章中，作者重点介绍了两个在未来具有应用前景的连续间质液传感样例。

图3 真皮间质液采样，用于连续血糖监测

图4 两种成功用于连续传感的生物传感器样例

最后，该文章对真皮间质液的应用前景进行了展望。文章指出，获取真皮间质液和持续快速监测其中生物标志物方法的进步可能有助于个性化医疗的实施。间质液有望作为血液替代品和生物液，为分析物的灌注、疾病状态和无法通过血液采样识别的局部细胞-细胞信号提供独特而丰富的见解。

然而，实现间质液在诊断中的常规使用还有很长的路要走。一般来说，真皮层对流体流动的高电阻率限制了可轻松提取的具有生理代表性的间质液的最大采样率和总体积。超过这种“速度限制”的间质液提取方法可能会被稀释，并产生不能代表生理间质液的样品。

因此，早期的成功应用主要涉及小分子（< 3 kDa）的传感。蛋白质、RNA和其他大分子（> 30 kDa）也是潜在的传感目标，但它们在间质液中的浓度几乎肯定低于血液中的浓度，因此需要开发极其灵敏的生物传感技术。此外，连续可穿戴传感器必须在未稀释的生物流体中工作；电化学生物传感器可以做到这一点，但它们的短寿命（< 24小时）目前限制了它们作为连续生物传感器的可行性。

然而，这些困难应该不会阻碍间质液生物传感技术的研究和发展。事实上，机会是很多的，不断的技术进步正在产生性能和功能都有所改进的生物传感器，而能够高灵敏度和连续监测间质液中生物标志物的技术可能有一天会彻底改变分子诊断和达到分子精度水平的生理状态监测。

审核编辑：刘清