3D打印毛囊突破性进展!“头发工厂”将成秃顶的救星

近日，来自哥伦比亚大学的研究人员首次实现了人类毛囊细胞在实验室条件下的完全生长，并利用 3D 打印技术“打印”了毛囊细胞生长所必须的微环境，这为大面积“栽培”人类毛囊细胞提供了可靠的技术支持。同时，研究人员还开发了抑制毛囊发育生长关键信号通路——JAK-STAT 通路的新型抑制剂，可最大程度地打破毛囊细胞的“休眠状态”，大大促进毛囊细胞的生长速度。这几项研究成果分别发表于 Nature communications 和 Cell Stem Cell 杂志。

皮肤是一个复杂的器官，包含超过 50 种不同的细胞类型，包括核心表皮、真皮和皮下组织，以及其他部分。每年有 600 多万患者因在热和压力损伤、慢性糖尿病溃疡或遗传性水疱性皮肤病引起的严重皮肤毁损而住院。生物工程化人体皮肤构建体（human skin constructs, HSC）的产生，为这些患者提供了具有相当应用潜力的皮肤替代疗法，并允许研究人员对皮肤病进行人体相关药物的筛查工作。目前可用的HSC仍然具有显著的局限性，包括长期存活性差和缺乏附属物，例如毛囊，其在体温调节、屏障功能和伤口愈合中起作用。

图｜皮肤及毛囊结构（来源：bing）哥伦比亚大学 Angela M. Christiano 教授领导的研究团队，通过在 HSCs 中引入诱导多能干细胞（iPSC）来源的脉管系统来改善皮肤移植物的活力。但他们在先前的研究中发现，将毛囊掺入工程化的HSCs仍然是一项重大挑战，并限制了它们在再生医学和临床前药物测试中的应用潜力。通过一些列实验，他们发现一种名为乳头状细胞（DPC）的高度特化间充质细胞，对于毛囊形态发生和维持其生长必不可少。先前的研究已经证实，通过完整的乳头状细胞和上皮细胞的皮内移植可诱导小鼠人类毛发的生长。然而，将这一概念转化为可行的治疗策略需要大量的人类乳头状细胞，由于在 2D 体外培养中，乳头状细胞对毛发的诱导和支持作用会快速丧失，因此引发了许多挑战。Angela M. Christiano 团队的研究表明，乳头状细胞在三维环境下培养可以恢复原有的诱导和支持功能。

图｜3D打印的毛囊“花盆”（来源：Nature communications）在这项研究中，Angela M. Christiano 提出了一种创新的仿生方法，通过重现人类毛囊微环境中细胞的三维构象，在人类皮肤构建体内产生大量可用的人类毛囊。研究人员利用 3D 打印技术的独特功能来创建具有高长宽比的结构，这是以前的微加工技术无法实现的打印结构。这一方法可使乳头状细胞自聚成三维立体结构，促进其发挥表皮-间充质作用，进而诱导在体外人类皮肤构建体中形成毛囊。此外，具有毛囊的人类皮肤构建体中具有丰富的血管形成，其增加了毛囊移植物的存活率，并且使得研究人员能够在小鼠身上大量培育人类的毛囊组织。Angela Christiano 说道，“我们基本上可以创建一个头发农场：一个正确图案化的头发网格，可以将它们移植回同一个患者的头皮上”。据称整个过程能够以可允许范围内无限量供应毛囊的速率生长毛囊，而不需要来自供体的毛发移植物。Angela Christiano 也表示，“新方法扩大了所有患者的头发移植的可能性，包括美国3000万正经历头发稀少的女性和年轻男性，头发移植手术将不再受供体毛发数量的限制”。

图丨在免疫小鼠身上“种”出的人类毛囊（来源：Nature communications）该团队的另一个主要发现近期刊登在 Cell Stem Cell 杂志上，他们发现通过局部施用JAK抑制剂，可在静息小鼠毛囊中诱导毛发的生长，这表明 JAK-STAT 信号传导通路是维持处于毛囊干细胞（HFSC）的静止状态所必需的。Angela M. Christiano 的研究结果显示，白介素-6 家族中的制瘤素 M（OSM）可通过 JAK-STAT5 信号通路来负调节毛发生长，进而维持毛囊干细胞的静止状态。制瘤素 M 受体或 STAT5 的基因缺失可诱导过早的毛囊干细胞活化。单细胞 RNA 测序显示，制瘤素 M 并不是毛囊本身固有的，而是 TREM2 + 巨噬细胞的一个子集，其在毛囊干细胞活化之前死亡。这些结果表明，体内抑制巨噬细胞功能足以诱导毛囊干细胞的增殖和其毛发的生长。

综合以上两个研究进展，Angela M. Christiano 团队从两个方面解决了制备“头发工厂”的两大障碍。首先利用3D打印技术打造出生产头发的“花盆和土壤”，再利用 JAK-STAT 信号传导通路的抑制剂产生生产头发的“肥料”，这两项研究可大大加快人工再生毛囊的临床应用步伐。在临床可用之前，研究人员需要做更多的工作来优化和商业化流程，但创新的影响非常广泛。这项开发可以帮助男性寻找头发稀疏稀少的解决方案。Christiano 还表示，这项创新将帮助大量不同的患者进行头发移植手术。人工毛囊还可以被制药工业用来筛选新毛发生长药。由于无法在实验室培养皿中培养人毛囊，新发药物的高通量筛选一直受到阻碍。目前，仅有两种被批准用于治疗脱发的药物——非那雄胺（finasteride）和米诺地尔（minoxidil）——这两种药物最初是被用来治疗其他疾病的。随着研究的进一步进行，脱发和秃顶所带的困扰将进一步缩小。