通过癌细胞脱落的 DNA 碎片的“打包模式”,检测出 7 种癌症的存在

约翰·霍普金斯大学 Kimmel 癌症中心的研究人员开发了一种简单的新型血液检测方法，通过发现循环血液中癌细胞脱落的 DNA 碎片的“打包模式”，可以检测出 7 种不同类型癌症的存在。

在概念验证研究中，被称为 DELFI（用于早期拦截 DNA 片段）的测试准确地检测了来自 208 名患有不同阶段乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和胆管癌患者的血液样本，其中 57％至 99％以上患者存在循环肿瘤 DNA。DELFI 在 215 名健康人的血液样本测试中识别准确，仅在 4 例病例中错误识别。该测试使用机器学习来识别癌症患者血液中 DNA 片段的异常“包装”模式。研究人员表示，在研究这些“打包”模式后，他们可以在高达 75％的病例中识别出肿瘤的存在。该研究近日发表在 Nature 杂志上。

用于检测肿瘤的血液检查或“液体活组织检查”通常会寻找与正常样本存在差异的突变，这些突变是癌细胞内 DNA 序列或 DNA 出现异常的甲基化，但这种异常变化并非在所有癌症患者中都能检测到。Victor E. Velculescu 教授表示，DELFI 采取了一种不同的方法，通过检测血液中来自基因组不同区域的 DNA 大小和数量来研究细胞核中 DNA 的包装方式，以寻找肿瘤的线索。

医学博士 Alessandro Leal 表示，健康细胞的细胞核将 DNA 包装在一个“分区规则的手提箱”内，基因组的不同区域被小心地放置在不同的隔间中。相比之下，癌细胞的细胞核更像是杂乱无章的“手提箱”，整个基因组的片段被随意抛出。Jillian Phallen 博士表示，由于种种原因，癌症基因组在包装方式上变得杂乱无章，这意味着当癌细胞死亡时，它们会以混乱的方式将 DNA 释放到血液中。通过检查这种无细胞 DNA（cfDNA），DELFI 可利用基因组不同区域的 DNA 大小和数量异常来识别癌症的存在。

图丨 DELFI 工作示意图（来源：Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer）

研究人员表示，可以通过从个体采集一管血液，提取 cfDNA，研究 cfDNA 基因序列和确定碎片特征来筛查癌症。通过将来自个体的全基因组片段化模式与参考群体进行比较，可明确该“打包”模式是源自健康细胞还是源自癌细胞。

在目前的研究中，约翰·霍普金斯大学的研究人员与来自美国、丹麦和荷兰的合作伙伴一起，对来自 208 名癌症患者的 cfDNA 进行低覆盖率的全基因组测序，其中包括 54 名乳腺癌患者，27 名结肠直肠癌患者，12 名肺癌患者，28 名卵巢癌患者，34 名胰腺癌患者，27 名胃癌患者和 26 名胆管癌患者。同时，他们还分析了 215 名健康个体的 cfDNA。

图|DELFI 在肿瘤病人的特异性识别率（来源：Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer）

研究人员报告称，总体而言，健康个体具有相似的碎片特征，而患有癌症的患者具有更多可变的碎片特征，与正常人具有较大的差异。DELFI 在 73％的癌症患者体内检测到癌症，而在 215 个健康个体中仅出现了 4 例错误分类（特异性为 98％）。同时，研究人员还发现该测试在鉴定 cfDNA 起源组织方面准确率为 61％-75％。当 DELFI 和基于突变的 cfDNA 分析相结合时，研究人员可以准确地检测出 91％的癌症患者。

由于该测试易于管理，并采用简单且廉价的实验室方法，Velculescu 教授预计该测试最终可能比其他癌症筛查测试（包括其他当前的 cfDNA 测试）更适用于临床使用。