经颅超声脉冲刺激（TPS）适合干预哪些适应症？

经颅脉冲超声刺激（Transcranial Pulse Stimulation, TPS）是一种利用超短超声脉冲（3 μs）进行非侵入性脑刺激的创新技术，其作用机制主要源于超声脉冲与神经细胞膜的机械相互作用：通过机械变形影响膜电导、激活机械敏感性离子通道、调节突触囊泡释放以及引起细胞内微管共振，从而增强神经组织的兴奋性并促进网络功能连接。与传统的经颅磁/电刺激相比，TPS具有更高的空间分辨率（1–10 mm）和更深的穿透能力，可靶向深部脑结构（如海马体、杏仁核），且通过低频率（1–5 Hz）和低强度（0.1 W/cm²）实现电荷平衡，显著降低了组织热效应和血脑屏障开放风险，因此具备极高的安全性。目前TPS已在欧洲获得CE认证用于阿尔茨海默病的临床治疗，并在多项研究中显示出对阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、重度抑郁症、自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍的潜在疗效（图1展示了各疾病的研究分布）。

图1：TPS研究中结局指标与患者疾病类型的分布环形统计图

图1采用环形统计图（Sunburst Chart）的形式，系统展示了15项纳入研究在结局指标与患者疾病类型两个维度上的分布情况。内环代表不同的结局测量类别，包括神经影像学（如fMRI）、神经生理学（如EEG）和临床行为学（进一步细分为认知功能、运动功能、心理健康）；外环则对应具体的疾病类型，包括阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）、帕金森病（PD）、重度抑郁症（MDD）、自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）。从图1中可以直观看出，目前TPS研究主要集中在AD领域，且以临床行为学结局（尤其是认知功能）为主要观察指标，而神经影像与生理指标的研究相对较少但逐步增加，反映了该领域从临床探索向机制研究过渡的发展趋势。

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TPS的适配性分析及神经调节效应概述

为什么TPS适合神经精神疾病的神经调节？

TPS之所以适用于多种神经精神疾病，关键在于其独特的物理特性和生物效应。首先，其使用的超短脉冲（3 μs）与低频重复（1–5 Hz）相结合，既能有效穿透颅骨（克服高衰减），又能避免形成驻波和二次刺激热点，从而保证刺激的精准性和安全性。其次，TPS可通过神经导航系统精确靶向疾病相关脑网络：例如在阿尔茨海默病中靶向默认网络和记忆相关脑区，在帕金森病中靶向运动皮层，在抑郁症中靶向背外侧前额叶，这种“网络靶向”能力使得刺激效果具有功能特异性（如图2所示，刺激能量分布与目标区域高度一致）。此外，TPS不仅能引起即时神经兴奋性变化，还可诱导长时程可塑性改变，如增加突触连接、改善功能连接、甚至延缓皮层萎缩，这为治疗慢性神经精神障碍提供了基础。

图2：单次经颅脉冲刺激（TPS）治疗后的脑区能量分布可视化示例

图2展示了在一次TPS治疗结束后，通过个体化神经导航系统计算并可视化的大脑能量分布情况。图中使用颜色编码来反映不同脑区所接收的刺激能量强度：颜色越深（如深红色区域）表示该区域被施加的能量越高，而浅色区域则代表能量较低。左下象限的横截面图进一步显示了脉冲刺激的空间分布位置。这种可视化技术基于患者个体脑影像进行精准靶向，确保刺激能量集中于预设的目标网络（如默认网络、记忆相关脑区），体现了TPS在临床应用中“精准导航、按需分布”的核心优势，也为后续分析刺激效果与靶区的关系提供了直观依据。

在不同疾病中的神经调节效应概述

阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）：TPS通过刺激默认网络、额顶叶及颞叶区域，可显著改善整体认知功能（尤其记忆和语言），增强海马及前驱叶的功能连接，并可能延缓刺激区域的皮层萎缩（图1示例为一次TPS治疗后的能量分布），同时减轻抑郁症状。

帕金森病（PD）：靶向运动相关皮层（初级运动区、辅助运动区、扣带回运动区）的TPS可降低静止性震颤幅度，改善UPDRS-III评分，且效应在单次刺激后即出现，提示其对运动网络的即时调节作用。

重度抑郁症（MDD）：针对左侧背外侧前额叶的低频TPS可逆转该区域的功能减退，显著改善抑郁核心症状及伴随的认知功能（工作记忆、执行功能），疗效持续至3个月。

自闭症谱系障碍（ASD）：刺激右侧颞顶联合区可改善社交沟通与刻板行为，同时提升注意力与抑制控制，提示TPS能调节社会认知网络。

注意缺陷多动障碍（ADHD）：左侧背外侧前额叶刺激显著减轻注意缺陷和多动冲动症状，并改善执行功能，疗效在青少年中安全且耐受。

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临床研究

阿尔茨海默病（AD）

共纳入8项研究，多数为单臂非对照试验，仅一项随机假对照试验（Matt et al. 2025）。刺激方案多为6–12次（2–3次/周），靶点包括背外侧前额叶、下额叶、外侧顶叶、前驱叶及默认网络。认知结局：Beisteiner等（2020）发现CERAD总分显著提升（从65.60升至72.52），且维持至3个月（如图3）；Radjenovic等（2025）在58例患者中观察到类似改善；但Matt等（2025）仅在≤70岁亚组中发现显著效应。荟萃分析显示中度正向效应（Hedge's g=0.42，p=0.002）。

抑郁结局：三项研究报告BDI或ADAS抑郁子量表显著下降，荟萃分析（图7）显示中度负向效应（Hedge's g=-0.44，p=0.014）。神经影像：fMRI显示刺激后前驱叶激活增强、海马功能连接增加，并与认知改善相关；Popescu等发现左侧前驱叶皮层厚度增加，提示抗萎缩作用。安全性：93%患者无不良事件，偶有头痛、情绪波动（<5%）。

图3： TPS治疗后AD患者CERAD认知功能得分的时序性变化与差异化效应

图3展示了阿尔茨海默病患者在接受TPS治疗后，CERAD神经心理评估各项得分从基线至3个月随访期间的变化趋势。结果显示，反映整体认知状态的校正总分（CTS）和针对AD型痴呆的逻辑回归得分（LR）在治疗后显著提升，并稳定维持至3个月；在认知子域中，记忆功能（MEMORY）和语言功能（VERBAL）同样显著改善，而图形功能（FIGURAL）却出现下降。这一图形功能的 decline 主要由未刺激枕顶叶皮层（与视空间处理相关）的中心1患者驱动，从反面印证了TPS治疗效果的脑区特异性——即只有被精准靶向的脑网络功能得以改善，而未被刺激的区域对应的认知功能未获益，进一步支持了观察到的认知改善是真实的生物学效应，而非安慰剂或重复测试效应。

轻度认知障碍（MCI）

仅一项单臂研究（Fong et al. 2023），纳入19例MCI患者，采用6次TPS（额、顶、颞、枕叶）。结果显示MoCA、言语流畅性和Stroop测试显著改善（如下表所示），但抑郁与淡漠量表无变化，提示认知获益独立于情绪改善。

帕金森病（PD）

两项研究：Osou等（2024）回顾性分析20例PD患者，10次TPS（运动皮层+个体化靶点）后UPDRS-III显著改善（7/20患者改善≥5分）（如图4）。Manganotti等（2025）采用单次TPS与假刺激交叉设计（16例），发现静止性震颤幅度显著降低，但频率不变，且24小时后仍有效。两项研究均未见严重不良事件，但Osou等报告65%患者出现轻微疲劳、头痛。

图4 TPS干预前后帕金森病患者静息性震颤加速计数据的变化

图4展示了TPS干预对帕金森病患者静息性震颤幅度的影响。

图4A显示了16名接受TPS干预的患者的加速计数据，结果表明，与基线（T0）相比，震颤幅度在刺激后立即（T1）和刺激后24小时（T2）均显著下降，且T1与T2之间变化不明显，提示疗效可持续至少24小时。

图4B对比了9名接受真实TPS刺激与9名接受假刺激患者的加速计数据，结果显示真实刺激组在T1和T2时间点的震颤幅度显著低于假刺激组，而假刺激组在各时间点之间未见明显变化。这一结果进一步验证了TPS对静息性震颤的改善作用具有特异性，而非安慰剂效应。

整体来看，图4清晰地支持了TPS在短期内减轻帕金森病患者静息性震颤幅度的临床潜力。

重度抑郁症（MDD）

一项随机假对照试验（Cheung et al. 2023a），30例MDD患者随机接受6次TPS（左侧dlPFC）或假刺激。结果：真刺激组抑郁量表（HAMD、MADRS）显著下降，且工作记忆、执行功能等认知测验改善，效应持续3个月。

自闭症谱系障碍（ASD）

一项随机假对照试验（Cheung et al. 2023b），32例青少年（12–17岁）接受6次TPS（右侧TPJ，800脉冲/次）或假刺激。真刺激组CARS评分显著下降（主要终点），且注意力、抑制控制、临床总体印象改善，16%出现短暂头痛。

注意缺陷多动障碍（ADHD）

一项随机假对照试验（Cheung et al. 2024），32例青少年接受6次TPS（左侧dlPFC，800脉冲/次）。真刺激组SNAP-IV、ADHD-RS-IV评分显著改善（如图5），执行功能及部分工作记忆指标提升，9%出现头痛，无严重不良事件。

图5： 两组ADHD患者在基线与随访各时点的SNAP-IV平均得分比较

图5展示了TPS组与假刺激组在基線、干預後即時、1个月随访和3个月随访四个时间点的SNAP-IV平均得分变化。结果显示，两组在基线时得分无显著差异（均为2.5分左右），但干预后TPS组得分显著下降至1.1分，并在1个月（1.3分）和3个月（1.2分）随访中持续维持低水平；而假刺激组在各时点的得分均无明显变化，维持在2.0分以上。组间比较在各随访时点均具有统计学显著性（p < 0.001），效应量介于2.32至2.45之间，提示TPS对改善ADHD核心症状具有持续且稳定的疗效。

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总结

本系统综述与荟萃分析首次全面评估了TPS在神经精神疾病中的神经调节效应。现有证据表明，TPS是一种安全且前景广阔的非侵入性脑刺激技术，能在阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、自闭症和多动症等多种疾病中改善认知、运动及精神症状，部分效应可持续3个月，且无严重不良事件。其作用机制涉及机械敏感通道调节、突触可塑性诱导及网络功能重塑，而超短脉冲与低频重复的独特波形设计使其兼具深部穿透与高空间分辨率的优势。然而，目前研究仍存在样本量小、对照缺乏、方案异质等问题，未来需开展大样本随机假对照试验，并建立标准化刺激协议，以进一步验证TPS的临床价值并推广至更广泛的适应症。