Tessera：“基因书写”或将成为未来医学超凡工具

在前不久举行的 “光明科学城・2020 工程生物创新大会暨《麻省理工科技评论》中国生命科学创业大赛决赛” 上，Tessera Therapeutics（以下简称 “Tessera”）联合创始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn 针对新兴技术 “基因书写”（Gene Writing）发表了演讲。

图 | Tessera Therapeutics 联合创始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn（来源：Tessera Therapeutics 官网）

以下是演讲实录整理：

大家好，我是 Tessera 联合创始人兼 CEO Geoffrey von Maltzahn，我也是 Flagship Pioneering 的合伙人，很高兴借此机会向大家介绍我们正在做的工作。

Tessera 正在研究 “基因书写” 技术，我将从具体内容和潜在应用两个方面进行介绍。

（来源：Tessera Therapeutics 官网）

我们看上面这张图，这是驱动我们生命的基因代码，我们每个人的生命都基于这些数以百万计的基因代码。如果一个刚出生的孩子基因中缺少了图中红色的部分，他可能活不了几个月。

目前科学界在解读基因代码上已经取得了不俗的成绩，从 20 年前的一个人类基因组到现在的数百万至数十亿，我们得以窥视 “生命之树” 的每个分支的秘密。

不过在编写基因代码的能力上，我们始终进展有限，这也是我们创立 Tessera 的目的。如果我们能把这些红色基因代码写回基因组的特定区域，这个孩子就能过上正常人的生活。

我们做这件事的原因很简单，即 DNA 是驱动我们生活世界的底层代码，所以基因组编辑很可能是本世纪的一项决定性技术。未来难以预知，但我们确信基因编辑在未来一定扮演重要角色。

在过去的 100 年中，医学一直在向 DNA 方向发展。目前的药物发现都主要集中在小分子药物、蛋白质等。但在疫情中我们看到了更多的 RNA 药物正在拯救世界，DNA 治疗也逐渐开展临床试验，而这仅仅是 DNA 作为药物跨入治疗领域的一个开端。如果你想治愈一种疾病或提供持久的保护防范于未然，DNA 疗法是正确的归宿。

DNA 驱动着每个细胞的生物过程，我们认为遗传疗法的优势正在凸显，在效率、特异性、保真度方面遗传疗法的表现瞩目，并且脱靶突变的问题在将来都可以通过免费测序读取解决。

最好的技术应该在领域内得到最广泛的应用，因此，我们的使命就是 “通过书写生命的代码来治愈疾病。” 定位基因组中的某个位置，通过无损伤的插入或删除，将一对碱基替换成任何其他碱基。把一个完整的基因、一个更小的序列、一个外显子或是多个基因写进基因组，这个过程听起来很简单，但对医学却有着广泛影响。

在过去几年中，我们发明了一种名为 “基因书写” 的技术，实现了这个过程。这一方法极有可能成为未来医学在遗传水平上具有超凡应用意义的工具。阻止一个基因在染色体间跳来跳去，这种通过跳跃基因向基因组中引入变化的能力，极有可能帮助人类幸免某些疾病。例如一种遗传药物能保护你不受阿尔茨海默病或其他类似疾病的侵袭。

接下来，我将介绍我们是如何做到的。

CRISPR 是一个非常棒的工具，可以程序性地切割 DNA。当基因组被 CRISPR 工具切断时，它试图进行自我修复，不过通常以一种容易出错的方式进行修复，这很可能导致基因失去功能，所以如果你想让一个基因丧失功能，CRISPR 和其他核酸酶是不错的工具。

但目前这个领域最需要的是不仅仅是剪切或是关闭某些基因功能，而且是加入治疗性信息。

CRISPR 在这方面做的并不好，但这并不是它的错，这反而激发了我的灵感。

CRISPR 是微生物在进化过程中形成的一种出色的可编辑免疫系统，它可以有序地摧毁入侵的 DNA，所以并非是通过借助 CRISPR 的能力就能完成对复杂基因序列的 “书写”。

那我们后退一步去看看大自然会给我们什么启示，看看自然界数百万年的进化是否已经有了可以进行程序性 “书写” 的机制。我们很快意识到，一类被称为 “可移动遗传因子” 的 DNA 可以进行自我复制，并且可以非常高效地粘贴或移动到一个新的位置。

如果你听过 Richard Dawkins 关于 “自私的基因” 的概念，你也许会知道我们的基因组是一个被自然选择的单元。它像一个 “城市”，成千上万的基因像住在其中的生命体，它们为争夺生存的制高点而战。“可移动遗传因子” 就是一段能够进行自我复制，找到一个新的 “居所” 并 “入住” 的 DNA 序列。人类的基因组是由曾经的 “可移动遗传因子” 塑造的，如果你去看自然界的各类基因组，“可移动遗传因子” 是世界上最丰富的一类基因。我们凭借它来构建生物技术。我们相信，已经被选择的进化标准与治疗性序列书写进基因组的概念完美契合。

过去几年间，我们通过计算发现，千百万年来，“可移动遗传因子” 依然具有功能。我们尤为关注的，是可以在人类基因组上进行操作和可以被编辑的那些 “可移动遗传因子”。它们可以进一步自我繁殖、复制或是在基因组间跳跃。不仅如此，在某些特定情况下，“可移动遗传因子” 复合体可以在基因组中的不同位置通过编程插入各种各样的治疗序列，而不是插入它们自身。

这样的 “基因书写器” 系统，通常包括至少两个部分：一个 “基因书写蛋白” 和一个 “基因书写模板”。

如果你把基因书写蛋白和 CRISPR 进行对比，可以看到在完成切割后，CRISPR 会认为 “修复不在我的工作范畴内”，而是依赖于宿主细胞自身进行修复或插入序列，而我们所设计的基因书写蛋白和基因书写模板就可以将某段 DNA 插入特定位点。

我们已经构建了可以解决不同大小基因序列的 “基因书写器”。从单碱基或多碱基对的替换，到上至 100 个碱基对的无损伤插入或删除，或是在指定位置写入整段外显子或基因，我们称为 “书写 “。

我们又从另一个自然产物 - 逆转录转座子中获得了灵感，借用了它的复合体，创造了 “RNA 基因书写器 “。逆转录转座子是” 可移动遗传因子 “的一个分支，我们借助重组酶和转座子复合体构建了 DNA 遗传学。在 “RNA 基因书写器” 中我们已经创造了能看到的所有类型的编辑系统，从改变一个碱基到其他任何碱基，到无损伤的插入或删除，乃至写入整个基因。而对于 “DNA 书写器”，将某个基因插入或写入某个特定位置则尤为适用。

我将向你们展现这些工作原理，我希望它能证明，利用大自然的创造力来做这件事是多么伟大。

一个 “RNA 基因书写器” 会靠近并抓取它的模板 RNA，然后进入基因组并将其混合，从而介导局部展开并将特定序列的 RNA 退火到该位点，然后靶向引发逆转录，将 RNA 转化为互补 DNA，从而将新的 DNA 序列插入该位置。据我们所知，我们所做的正是分子生物学领域的第一次。

我们在细胞中插入两个 RNA，一个编码基因书写器蛋白，另一个则是模板 RNA。这两个 RNA 共同作用使一个全新的 DNA 基因插入基因组。正如我们在 mRNA 疫苗中所看到的仅利用 RNA 进行治疗可以产生多重优势，包括可扩展能力、定制能力以及潜在的低成本。

而对于另一类基因书写器，则褒贬不一。或许有人认为更优雅，有人则认为更无聊。

一个 “DNA 基因书写器” 抓住一个 DNA 环靠近基因组。只需一步就可以直接将其插入到特定位点，这特别适合插入整个基因。

我们已经发现了第一批能够以高度序列特异性且高效地将基因插入人类基因组的 “DNA 基因书写器”，我们将多个 “DNA 基因书写器” 用于临床试验，治愈了多种患有遗传缺陷的小鼠。不幸的是，在发育中的幼崽，肝脏细胞不断分裂。这意味着我们目前通过递送 DNA 环的这种基因治疗方式，整合到基因组效率低下。当细胞复制它们自身的基因组时，这个 DNA 环并没有被复制。在我们的系统中，通过递送 DNA 环和 “DNA 基因书写器” 已经能够将该序列永久性地插入成年小鼠或幼年小鼠基因组中，从而在靶向细胞中永久治愈。因此，我们对遗传医药和基因书写领域充满信心。

我们也相信它将成为医药领域的一个重要分支，目前有数万亿美元的公司在开发生物小分子、生物制剂，大多数有疗效，而其中的一些能够治愈疾病。基因书写提供了一个让我们从发掘药物治愈疾病到通过编写疾病易感基因避免疾病侵袭的可能。这些遗传代码是终生疾病的遗传基础，也是我们健康生活的组成部分。

Tessera 仍是一家年轻的公司，我们位于剑桥，紧邻波士顿。如果我们不关注公司在全球的定位、不考虑世界各国之间的协同效应，我们将失去一部分机会。在许多方面，如研发和临床试验，中国都是理想之地。而且在中国对于生物技术的信念也非常值得欣赏。比起美国，中国有更多的 CAR-T 临床试验在进行，越来越多的资金投向这些疗法。很荣幸能从两个维度向您展示我们正在做的事情。

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