一种低成本便携式的高精度液滴数字式微量药物注射方法

在临床上，使用药物输注泵进行静脉内药物注射和输送已被广泛用于治疗对其他药物输送途径（例如口服）无反应的患者。静脉内药物输注已有近200年的历史，最早可追溯至19世纪初。现代药物输注系统已被广泛应用于化疗、手术和疼痛治疗等，并已用于输送多种药物和液体，包括抗生素、止痛药、麻药和营养液等；除静脉注射外，药物输注也可以通过皮下，硬膜外或鞘内等多种途径进行。目前，当临床上需要精准控制流量低于10 mL/h的药物输注时，通常会使用微量输注泵。这类微量输注泵过去常用于治疗儿童或新生儿以及用于输注短效类药物或高浓度的药物，例如血管活性药物和正性肌力药等。由于对精准医疗以及给药装置便携性的需求不断增长，小型便携式高精度微量输注泵近年来引起了越来越多的关注。当前微量输注泵的典型用途有术后疼痛处理（例如，用于分娩镇痛或癌症患者化疗的镇痛泵）和慢性疾病管理（例如，用于糖尿病患者的胰岛素泵）等。目前，临床上常用的微量输注泵有三类，即被动机械式输注泵、蠕动泵和注射器泵。当前的这几类微量输注泵均无法在低流量下实现高精度和高分辨率的药物输送的同时保证设备的便携性和成本效益。

据麦姆斯咨询报道，近日，加州大学戴维斯分校潘挺睿教授研究团队在国际上首次提出了一种低成本便携式的高精度液滴数字式微量药物注射方法，实现了超高灵敏度和分辨率的流量范围涵盖0.1 mL/h至10 mL/h的精确给药。相关研究成果以“Digital droplet infusion”为题，发表于微流控领域Top期刊Lab on a Chip中，并被选为期刊封面，为下一代便携式高精度微量药物注射技术提供了新的研究思路。

此前，潘挺睿教授团队曾首次提出了一种数字液滴式微流量测量技术（DMC, digital microfluidic meter-on-chip，见文末参考文献）；该方法利用界面不稳定性将连续流动的液体离散化为大小均一的液滴，实现了单个液滴体积高达2.5 nL的分辨率，通过检测单位时间内的液滴生成的个数即可方便地推算出流量。在最新的digital droplet infusion（DDI）装置的设计和研发中，上述的液滴数字流量计的设计被纳入药物输注系统中，同时结合毫秒级高精度阀控单元用于实现精确的流量测量以及实时的给药反馈和控制。得益于其模块化的设计，DDI装置可使用现成的部件以及3D打印的组件进行快速组装，同时可实现流量范围涵盖0.1 mL/h到10 mL/h的临床上常用的的微量输注流量，分辨率达到单个液滴体积低至57 nL，比常用的便携式输注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小了三个数量级。

图1 DDI高精度微量药物注射的概念、原理示意图以及原型

如图1a所示，DDI装置主要由三大模块化组件构成，分别是流动离散化模块、阀控模块以及电子控制模块。如图1b所示，DDI装置可以方便地集成到传统的基于重力的静压输液器或弹性膜驱动的被动式机械泵的管路中，以实现高精度的数字式输注给药。得益于这种模块化的设计，DDI装置的所有电子和流体组件均可独立运行，实现了流体模块的低成本一次性可抛式设计同时保证电子模块可重复利用，显著降低实际应用中整体给药装置的成本。图1c-e详细展示了液滴离散化过程的模型以及DDI技术的工作原理和闭环控制流程。图1f-g示出了DDI装置的原型图及其核心组成部件。

此外，为了演示DDI用于输注给药的灵活的可编程性，研究人员成功实现了对几种临床上常用的输注曲线的数字式编程。图2a-e成功模拟和实现了五种输注曲线，并实时监测了输注流量以及累计输注药物的剂量，包括 （a）患者自控镇痛（PCA）、（b）连续输注、（c）间歇式输注、（d）阶梯式输注和（e）锥形曲线输注。最后，图2f展示了DDI装置可用于检测输注管路中的堵塞，并且可用于区分管路上游和下游的堵塞，使临床医生可以快速定位输液管路的潜在问题，提供了额外附加的安全功能。

与当前常用的微量药物输注系统相比，DDI装置具有以下几个明显的优势：1）高达57 nL的输注分辨率，比常用的临床便携式输注泵（CADD Solis，Smiths Medical Inc.）小三个数量级；2）覆盖临床上常用的微量输注流量范围0.1 mL/h到10 mL/h；3）精度高，输注误差小于3%；4）可直接集成于输注管路；5）体积小、重量轻；6）模块化的架构，电子和流体模块独立运行，流体模块的一次性可抛式设计；7）可使用现成的组件和3D打印的零件快速装配完成；8）可灵活编程方便地生成多种输注曲线；9）包括多种安全和警报功能，例如流量设置和调整、总输液量的计算、上下游管路堵塞的检测和甄别等。得益于其简单的结构以及低成本而高性能的设计，DDI技术有望成为下一代便携式药物输注系统的强有力候选者。

图2 液滴数字式微量药物注射技术用于产生五种常见的药物输注曲线以及实时监测药物注射量和输药管路上下游的堵塞

该论文的通讯作者潘挺睿教授为加州大学戴维斯分校生物医学工程系教授，并任微纳创新实验室Micro-Nano Innovations (MiNI) Laboratory主任。潘教授近年来致力于柔性可穿戴离电子传感 （Flexible IonTronic Sensors, FITS）和微流控机器人（Robotic-Microfluidic Interface, RoMI）等方面的研究，并在 Nature Chemical Biology, Science Signaling, Advanced Materials, Lab on a Chip 等国际顶级期刊及会议发表学术论文 100 余篇并拥有20多项美国专利申请及授权。

潘挺睿教授课题组的博士生方泽聪为论文第一作者。论文合作者包括加州大学戴维斯分校医学院的的Andrew I. Li医生以及Hong Liu医生等。

责任编辑：lq