国内首套具有自主知识产权的PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统

4月8日，浙江大学对外发布，该校核医学与分子影像研究所张宏教授团队，成功研制国内首套具有自主知识产权的PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统。

目前研制成功的样机，具有低成本、多模块、快合成、自动化等特点，采用微流控芯片模块化策略，在一台仪器上可以合成不同的PET分子影像探针。这项分子影像探针合成研究成果，不仅极大拓展个体化、精准医疗的PET临床应用，还可为相关新药研发发挥重要支撑作用，对于我国抢占该领域的科学研究制高点具有重要战略意义。

记者在现场看到了这个“小家伙”，外形为35厘米×25厘米×28厘米的黑盒子，并配备了一个外置显示器，重7-8千克。

团队历时12年，突破了高可靠有机反应微流控芯片的制造工艺、多流路试剂注入和产物引出、零死体积微单元的接口，以及气液流体控制系统、电子控制系统、反应控制系统、软件控制系统的集成等多个主要技术难题，形成9项重要专利，并且在放射量、制备时间、前体量、溶剂消耗量、功率消耗、设备成本等关键能耗指标上，较现有设备降低62%至98%。

PET探针，一把钥匙开一把锁

正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Tomography，简称PET）是国际上最先进的分子影像学检查技术，能够反映活体状态下细胞或分子水平的变化，有助于理解这些特定分子的生物学行为和特征。通过特定标记的药物，可以动态显示机体内各种组织器官及细胞代谢的生化改变、基因表达、受体功能等生命关键信息，揭示疾病生物学过程，实现肿瘤、心血管及神经精神等重大疾病的精准诊治。

分子影像探针是PET和核医学的关键，是一种特异性的显像剂，其中发挥信号作用的是放射性核素。这些放射性核素就像“侦察兵”，能为医生和科研人员找到病灶的位置。但是“侦察兵”本身不能在人的体内巡逻，需要躲藏在像特洛伊木马那样的特定介质中，通过与病灶上的特定受体等结合，一路释放信号留下蛛丝马迹，做好生物学特征标记。

举个例子来讲，肿瘤细胞需要消耗大量的葡萄糖，就像一个“大胃王”不停地摄取食物，而正常的细胞吃饱后就会停止，由此科研人员可以通过储藏在葡萄糖中的核素氟18（18F），分析病灶情况。

就好像要观察肿瘤细胞，需要18F，PET的分子影像探针的特殊性在于“一把钥匙开一把锁”，要观察特定的生化过程，需要特定的探针。目前，国际上已经有这类分子影像探针100余种，随着科研人员的不断探索这个数量还会不断增加。

然而，现有的分子影像探针合成方式却严重滞后于临床应用和研究的速度，无法胜任新PET分子影像探针的研发，且长期依靠国外进口。具体呈现出两大弊端，一是功能单一。每种分子影像探针的制备方法各不相同，且具有极高要求的化学合成工艺，一台合成仪基本只能生产一种探针。二是合成剂量大。表现在反应设备体积庞大，试剂损耗多，一次合成剂量较大，存在浪费，效率不高。“制作分子影像探针的原料，很多都比同等重量的黄金还要贵。”张宏说，合成中浪费随处可见，不是在反应管道剩余，就是每次的生产量大于用量。

PET分子影像要充分发挥作用，必须要有与个体化临床应用、个性化科研需求相适应的PET分子影像探针合成仪。做小、做好，是临床实践对新一代PET分子影像探针合成系统研制的迫切要求。

克服瓶颈，凝炼科学问题

正所谓，工欲善其事必先利其器。课题组成员、浙江大学医学中心副主任田梅介绍，她在这项研究中首先是从临床提出需求，凝炼科学问题，然后与科研团队开展交叉研究。

为什么要做小，这是因为每次使用的分子影像探针的用量极微，通常相当于近纳摩尔量级，也就是10的负9次方摩尔的物质量。

“未来小型化的研制成功后，合成设备就可以成为移动平台，或许装上卡车就可以去为病人看诊。”田梅说，各种疾病，都会使人体出现破绽。科学家发现了破绽，使命就是去解决。小剂量、多种类的PET分子影像探针是临床和科研所急需的。

如何才能做好，就是要解决探针的制备难问题。

这主要表现在探针核心构建为放射性元素且半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像检查时，必须在生产放射性核素现场尽快合成制备PET分子影像探针，并在限定的时间内就地就近使用。

另一个原因就是如何标记到其他介质，这需要特殊的放射化学合成方法。快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高，且整个过程要求合成、纯化耗时尽量短。

具体讲来，就是密闭微通道加热加压的同时实现高效传热传质及高效混合，以及微通道内的快速干燥、换相。

由此，作为浙江大学医学与分子影像研究所所长的张宏，带领田梅、浙江大学化学系特聘副研究员潘建章、化学系微分析系统研究所所长方群教授、化学系副教授雷鸣、化学系副教授徐光明、化学工程与生物工程学院特聘研究员和庆钢，围绕国家卫生与健康重大挑战，瞄准重大疾病精准诊治关键问题，组建交叉学科团队，提出了PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统这一设计思路。

微流控，让化学合成在一根“头发丝”里进行

说到化学合成，大家首先想到是瓶瓶罐罐的实验器皿，微流控技术则是把瓶瓶罐罐放到微流控芯片的微通道网络中，让不同流体在其中实现混合、反应、纯化等过程。张宏团队设计出一款特殊的微流控芯片，由石英制成，两张名片大小，但是里面却大有乾坤。

微流控合成，就是在具有微小尺度通道网络的芯片结构内，通过对反应物质流体进行控制，实现合成反应的微量快速合成新技术。“小是为了解决快速反应和微量探针的合成。”潘建章介绍，他们采用的微流控芯片结构，使其在容纳流体的有效结构（包括通道、反应室和其他功能部件）中至少在1个维度上为微米级。

“通常微通道宽度和深度为10~500微米，长度为10~100厘米，最小的通道内径比一根头发丝还要细。”潘建章说。

微流控技术可以显著增大流体环境的面积与体积的比例，强化传质和传热效应，提高反应选择性、速度和操作安全性，实现高效的反应合成。针对微流控系统内难以实现主动的混合和快速的干燥、换相等难题，研究团队通过独特的微流控芯片设计，将问题一一解决。

随着研究的深入，课题组将微流控芯片迭代成为涵盖微泵、微储液器、连接微管、微混合器、微分离纯化柱的以微流控芯片反应器为主的合成系统。

经过微流控芯片反应器，以18F分子影像探针制备为例，前道富集率超过400%，后道纯化物达90%，大大提高了生产效率。该模块式合成系统能在线控制PET分子影像探针的化学纯度和放射化学纯度，易于在我国各医院和研究机构大规模推广和应用，有良好的产业化和市场需求。

模块化，像换磁带一样便捷合成不同分子影像探针

张宏团队研制的微流控芯片反应器，能够合成不同的分子探针。根据不同探针的合成反应需要，他们开发出具有不同的微流控芯片反应器。与此同时，通过自动控制的通道切换，把不同的试剂通入反应芯片。

因此，一旦芯片插入仪器，需要什么试剂，就像在饮料机上面选饮料，根据需求对接。这样一来，针对不同的分子影像探针制造，通过更换微流控芯片即可实现。每一个芯片就像一盘磁带，插上不同的磁带能够放出不同的歌曲，插上不同的芯片就能获得不同的探针。

张宏团队还通过系统化集成研究，构建了微流控合成仪主机控制系统，实现了全自动远程控制，只需要在电脑上选择配置方案，便可一键合成所需分子影像探针。

这项重大科技成果主要完成单位有：浙江大学医学PET中心、浙江大学医学院附属第二医院核医学科、浙江大学核医学与分子影像研究所、浙江省医学分子影像重点实验室、浙江大学化学系微分析系统研究所、浙江大学化学系有机与药物化学研究所。

相关科研工作受到国家科技支撑计划和国家基金委科学仪器基础研究专项支持。