虹科分享 | 冻干理论及工艺尽在掌握（一）

冷冻干燥（冻干）已经成为处理需要在高于冰点的温度下长期储存的敏感产品的一种公认方法。

我们将持续为您介绍相关的理论与工艺，包括典型的设备类型、基本的冻干理论和工艺步骤——从预处理、冷冻、初级干燥到二级干燥。我们还将深入探讨一些需要注意或理解的参数。并介绍工艺监测和验证，以及对您进行设备选择的建议和意见。

冻干工艺

冻干是一种在低温和真空条件下对产品进行干燥的工艺。样品中的水首先被冻结成固体，然后通过将冰转化为蒸汽直接去除。这是在真空下完成的，不需要通过液态阶段。冻干的独特优势在于，样品在整个干燥过程中保持低温并保持冷冻状态，从而保留了热敏性成分（蛋白质、味道、颜色），同时保持原有的形状和大小。干燥后的产品可以长期储存，而不会改变成分（即酶、基因）或被微生物感染，这都是由于缺水而实现的。

换句话说，冻干是一种脱水技术。与其他脱水技术不同的是，冻干工艺是在产品处于冷冻状态和真空状态下进行的。这些条件稳定了产品，将氧化和其他降解过程的影响降至最低。冻干已经成为处理需要在高于冰点的温度下长期储存的敏感产品的一种公认方法。

冻干被广泛用于制药以及其他行业，且由能耗高，是最昂贵的单元操作之一。传统的冻干周期会导致较长的处理时间，从而增加生产成本。较长的冻干周期被认为是不理想的，因为它们往往不那么坚固，并且设备故障的可能性也会增加。冻干周期应进行优化，以尽量缩短干燥时间而不影响产品质量。

冻干工艺是作为一种商业技术而开发的，它可以使血清在无需冷藏的情况下保持化学稳定性和活性。该工艺被应用于青霉素，并被认为是保存生物制品的重要科学技术。冻干也被用作多种产品的保存或加工技术，如药品、诊断试剂盒、被水破坏文件的修复、用于碳氢化合物分析准备的河流污泥、陶瓷、病毒或细菌培养物、为分析准备的组织、合成皮肤的制作以及以及历史/再生文物的修复。

设备设计

任何冻干机都有三个基本组成部分。分别是产品室、冷凝器和真空泵。每个部分对冻干机的功能都至关重要。

产品室有两种基本类型，一种用于西林瓶，一种用于托盘（散装）。如果一个产品是相对复杂，化学成分复杂，需要转售或无菌处理，那么西林瓶系统将是有利的。这种方法允许操作者对驱动冻干过程的参数进行最终控制。

当产品在西林瓶干燥器中进行处理时，液态产品被装入西林瓶，并装载在冻干机的搁板上。在那里，产品被预冻到略低于产品冰点的温度，也称为共晶点。

在初级干燥过程中，冻干机的真空泵将去除不可冷凝的蒸汽。这些蒸汽是由设备中的泄漏和冻干过程中产品不断释放的不可冷凝分子产生的。真空泵的使用建立了一个自由的蒸汽通道，通过去除室内的空气来迁移可冷凝分子。

冻干工艺步骤

无论出于何种原因使用冻干工艺，都需要注意和了解四个基本步骤

• 预处理

• 冷冻

• 初级干燥（冰升华）

• 二级干燥（水分解吸）

01 预处理

预处理包括在冷冻前“改善”产品的任何方法。这可能包括浓缩产品、稀释产品、修改配方（例如添加成分以提高稳定性和/或改进加工）、减少高蒸气压溶剂或增加表面积。在许多情况下，决定对产品进行预处理是基于冻干的理论知识及其要求，由周期时间或产品质量考虑决定。

02 冷冻

冷冻，也称为预冻，是指将样品冷冻到低于其“共晶点”或安全冰点的温度。这通常是在-40至-60°C的范围内，而某些应用可以低至 -60 至 -80°C。在预冻期间，冻干机作为冷冻柜工作，因为不施加真空。预冻也可以与干燥器分开进行。

冷冻步骤至关重要，因为它决定了冰的形态和孔径分布，这对工艺后期的成功非常重要。这似乎很简单，但它往往是这个过程中最不易被理解和研究的步骤。

产品的冷冻可能导致液体在特定的温度下突然凝固（共晶形成物）或液体不凝固，而只是变得越来越粘稠（玻璃形成物）。共晶形成物的冻结温度等于相图上产物的三相点。在这种情况下，产品在传统意义上是冷冻的，在整个初级干燥过程中，温度必须保持在该水平以下。为了正确冷冻产品，可以使用热分析来帮助更好地了解其特性。

检测共晶点的热分析可以通过多种方式进行，但都不是 100% 有效的。

• 时间-温度曲线

• 差示扫描量热法

• 低温显微镜

结构稳定性差的材料一般最后会收缩、膨胀，或者可能看起来像玻璃状且有粘性。这样的样品据说在冻干过程中已经坍塌了。结构稳定性差加上干燥时间长，也会导致产品质量差。

一旦确定了产品的冰点（共晶点），还必须确定最佳的冷冻速率。冻结速度决定了晶体的大小。重要的是要记住，由于冷冻液体最终会从产品中升华出来，冷冻速度缓慢产生的较大晶体结构，将产生更多孔和快速干燥的产品。通常，这有利于冷冻干燥周期的优化，但在再水化（重构）方面可能不会产生最佳产品。

另一方面，快速冷冻会导致产品以更快的速度失去活性并具有更小的晶体结构，这反过来会导致其颗粒化程度更高，因此更容易重构，即使它需要更长的冻干时间。

冷冻西林瓶产品的经验法则是，产品容器的容量不得超过其总体积的一半。

周期已完成初级干燥阶段的标志:

1. 产品温度与搁板温度相等或非常接近。这表明在这些位置之间没有发生热传递，且很少有蒸汽分子

（及其相关能量）离开产品。

2. 冷凝器温度已恢复到原来的低温。这表明冷凝器不再截留高负荷的蒸汽（及其相关能量）以导致温度升高。

3. 系统压力已恢复到原来的低值。这再次表明，蒸汽分子的运动已大大减少。

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