虹科分享 | 冻干理论及工艺尽在掌握（三）

在之前的文章中我们已经对冻干工艺有了一定的认识，并且完成了冻干工艺的整个步骤，接下来将介绍冻干的过程监测和验证，给出您关于工艺设备选择的建议以及整个冻干过程中需要考虑的事项。

冻干过程监测和验证

为了确保高质量和最佳生产成本，我们使用样品传感器密切监测这一过程。在每次运行期间，每个搁板上的样品都配备了记录数据的温度传感器。有趣的地方是高温条件可能导致样品熔化的地方。每个搁板上通常至少有一个样品配有温度传感器，但每个搁板上可能有多达5个样品，放置在每个角落和中心。通常只有在流程优化时才需要实时数据，而批量记录和验证则不需要实时数据。在线数据可以通过使用有线热电偶系统或无线数据记录仪来获得，其优点是易于定位且不改变腔室的完整性（无泄漏）。值得一提的是，冻干机的负载往往代表着极高的价值，这就是为什么真空泄漏或任何其他故障是不可容忍的。

测量西林瓶内产品温度的推荐最佳做法是基于传感器的类型、设计和尺寸。首先，与未受监测的西林瓶相比，任何放置在样品中的传感器都会给受监测的西林瓶带来偏差，因为传感器将/可以作为冰的成核位点。一些研究发现，对于特定产品，这种差异在受监测的西林瓶中可能高达5℃。由于冷冻速度较慢，它将产生更大的冰晶，这可能意味着更快的升华速度，这无法反映出未受监测西林瓶的确切状况。

为了减少这种差异，传感器应尽可能薄，因为这将有利于尽可能减少对样品的影响，并有助于传感器在西林瓶中的正确定位。这个位置位于几何中心，几乎接触到西林瓶的底部。在初级干燥期间，这个位置将代表最后消失的冰，因此可能是未干燥产品的最热的部分。如果传感器一直放置在西林瓶的底部，测量的温度可能会受到玻璃的影响，因此间接代表搁板温度。如果传感器在西林瓶内放置得太高，它将代表样品的更多干燥部分。由于产品温度和搁板温度之间的比较经常被用来确定初级干燥的进度（当产品温度等于搁板温度时，标志着初级干燥结束），因此测量非常重要。

根据ISO 13408-3，每年一次或当维修/更换主要部件时，定期对冻干机进行重新验证或鉴定，以通过以下测试确保其功能正常：

在无负载情况下对搁板温度分布进行验证，以验证整个搁板温度的均匀性（机器性能）。

搁板温度分布与载荷的关系图，以确定对样品的影响。标准程序通常涉及具有温度探头的星形模式，温度探头被插入铜板的所有四个角以及每个搁板的中间。

冻干机验证中涉及的进一步测试:

SIP(Steam-In-Place)温度分布验证，确保设备的适当现场灭菌。这就像冻干机是一台灭菌器，而且证明无菌性的规范是相同的（EN 285 & EN17665 ）。

真空泵测试，即测试真空系统的极限真空度和降温时间。

温度测试设备选择

正如信息所示，理想的解决方案是一个无线数据记录仪系统，带有尺寸为30（非常薄）的裸端热电偶仪表，以实现最佳产品监测。这个系统将结合两个方面的优点——具有快速响应时间和小尺寸的热电偶与无线数据记录仪相结合——这种组合将消除冷冻干燥过程中与产品温度测量相关的几乎所有挑战。通过使用数据记录仪而非电缆系统，可以避免潜在的泄漏问题和耗时的电缆定位。由于冷冻干燥是一个相对较长的过程，需要几个小时或几天的时间，温度低至-80℃，因此所使用的硬软件必须可靠，并能够长时间确保数据的完整性。

真空测试设备选择

需要使用能在极低温度下运行并配备高精度真空传感器的无线数据记录仪。寻找一个足够精确的真空传感器，为整个冻干机的流量测量提供数据，或者简单地通过压力上升测试（PRT）确定一次和二级循环的结束，以优化生产。

需要考虑的事项Things to Consider...01

温度传感器的设计

在实际的容器（西林瓶等）中测量产品的核心温度是非常重要的，要尽可能地减少干扰。除了使用带有热电偶传感器的无线数据记录仪，使用带有配件和固定装置的特殊柔性PTFE传感器来准确测量温度也是可行的。PTFE电缆应该很细（直径最大为1.8mm），并且提供专为冻干机设计的特殊瓶塞--Lyo瓶塞，这有助于模拟实际加工条件。同时，该设计确保将传感器精确地安装在西林瓶内的热点处，热点通常位于离西林瓶底部1到2mm处。只有柔性PTFE或热电偶传感器才能准确模拟实际过程。将不锈钢传感器插入西林瓶中，不会提供大量的热传导。

02

过程持续时间长

应要求数据记录仪的电池寿命在低温下能持续很长时间。当配备单传感器时，每块电池应能提供2-3,000个小时的工作时间，而配备双传感器时，工作时间则稍短。电池应设计为能在极低的温度条件下正常工作，并易于现场更换。记录仪内存也很重要。当与单个传感器一起使用时，要寻找至少具有60-120.000个数据点和非易失性存储器的存储器容量。这意味着

以1秒采样率运行16-32小时。

以5秒采样率运行80-160小时。

以25秒采样率运行400-800小时。

这保证了整个周期的无故障验证。

03

实时数据选项

冻干机验证通常要求每个搁板5个测量点——所有四个角以及中心——而批次控制可能要求每个搁板最多1个测量点，用于产品温度批量控制。

当使用实时数据选项操作时，射频发射器（SKY模块）被安装在记录仪上。它是由同一个接收器（接入点）同时处理，数据通过专有的传输协议“流式传输”到软件。数据记录仪保留数据的 “安全副本”，直到它被发送到软件上。

在开放空间具有高达100m的传输范围是最理想的，前提是它能保证在封闭的室内（如冻干机）至少有15m的传输范围。这意味着接收器可以放置在距离数据记录仪15m的地方。如果冻干机非常大且长度超过15m，则可以连接更多接入点。

04

数据分析、数据完整性和FDA合规性

操作软件最好完全符合FDA 21 CFR11的要求。为达到最佳使用效果，应收集数据并保存在数据记录仪的存储器中，然后，如果在线运行，应将数据传输到软件中。该软件最好具有在本地PC（客户端）或在服务器上供相互使用的选项。

该软件包应包括所有需要的文档，包括IQ/ OQ、审计跟踪和电子签名。

05

传感器与搁板的接触

冻干验证过程中的主要挑战之一是，在放置传感器进行搁板Mapping时限制对搁板的污染，同时还要保持适当的搁板接触。典型的方法是在将传感器粘在搁板上时使用热熔胶，或使用能承受超低温的特殊胶带。

为避免这些难以在大型腔室深处进行的操作，可使用由特级不锈钢制成的特殊等温块。该系统可确保良好的搁板接触，因为传感器的尖端可以插入等温块并放置在搁板上。

06

传感器互换性

验证冻干机需要多个测量点，因此为了避免将所有的数据记录仪分配给同一个应用，获取可广泛应用的数据记录仪系统可能是非常有帮助的。

如果系统允许温度传感器之间有完全的互换性，且温度传感器以及涵盖其他测量参数（如真空、湿度、二氧化碳、电导率或压力）的传感器之间可以完全互换，则可以提供更具成本效益的解决方案。

07

校准

使用同一软件进行手动、半自动和全自动校准的可能性，以及能够使用任何可用的油槽/干井，将是非常有益的。温度标准/参考仪器也应具有与软件通信的能力。与数据记录仪一起使用的传感器通常由Pt1000热电阻元件组成。在较长的时间内具有高度稳定性。由于这种稳定性，事前和事后的校准则并不一定要进行。

08

定期在线监测流程

无线数据记录系统还可用于在生产过程中定期监测西林瓶的热点温度，以确保生产过程的安全。因此，软件应考虑预定义的报警条件，如果温度超过或低于预先设定的限制，则会向软件和操作员的电子邮件地址发出报警。这些类型的安全警报有助于确保采取必要的措施，以避免损失。

结论CONCLUSION

虹科Ellab是全球领先的制药、医疗、食品和其他行业完整热验证解决方案制造商。我们提供高精度的无线数据记录仪和热电偶系统，以进行可靠的验证。

对于冷冻干燥（冻干），我们推荐可在极端条件下运行的HK-TrackSense Pro X/XL无线数据记录仪。该记录仪提供独特的可互换传感器系统，便于使用高性能的压力、真空和温度传感器，甚至还有用于产品温度测量的微型热电偶。作为一个选项，我们建议使用SKY模块进行实时数据通信。

加上直观且符合FDA 21 CFR 11要求的HK-ValSuite数据分析和记录软件，以及一系列配件，使得整个解决方案成为冷冻干燥的独特解决方案。