基于P300的脑机接口技术在慢性意识障碍治疗中的应用

慢性意识障碍

慢性意识障碍（DOC）是一种保持睡眠觉醒周期但对外界和自身无认知或很低的认知的状态，一般认为脑损伤后数天或1个月后进入该状态，包括植物状态（VS）或无反应觉醒综合征（UWS）和微意识状态（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有觉醒周期，对周围环境及自身无认知；MCS对周围环境及自身有微小的认知，但重复性差。目前临床行为评估以昏迷恢复量表修改版（CRS-R）评分作为金标准，CRS-R量表包括六个子量表，包括听觉、视觉、运动、言语、交流、唤醒度。虽然该量表从不同功能评估意识状况，但此类患者受言语、运动等功能影响，对指令跟随在行为上常常不能显现，因此会存在不同程度的误诊。

临床上意识障碍患者的行为评估受言语、认知、运动等功能障碍的影响，很难准确地进行。随着科技的发展及跨学科合作，fMRI、PET-CT、基于脑电图的事件诱发电位、脑机接口（BCI）等已广泛应用于该领域。

因fMRI、PET-CT较昂贵、非床边、重复性差，而神经电生理检查可床边操作、便携、可重复性高，临床很多研究采用神经电生理检查作为检测意识的方法。近十年脑机接口是一个比较前沿的方法，其是不依赖神经肌肉，通过脑电可控制外周机械的技术；在医学领域，过去在瘫痪患者中应用较多，近几年在意识障碍中的研究逐渐增多。通过脑电反应可分析DOC患者是否存在隐匿性的指令跟随能力，并可在线反馈形成通信功能，从而判断患者的意识状态。

慢性意识障碍

慢性意识障碍（DOC）是一种保持睡眠觉醒周期但对外界和自身无认知或很低的认知的状态，一般认为脑损伤后数天或1个月后进入该状态，包括植物状态（VS）或无反应觉醒综合征（UWS）和微意识状态（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有觉醒周期，对周围环境及自身无认知；MCS对周围环境及自身有微小的认知，但重复性差。目前临床行为评估以昏迷恢复量表修改版（CRS-R）评分作为金标准，CRS-R量表包括六个子量表，包括听觉、视觉、运动、言语、交流、唤醒度。虽然该量表从不同功能评估意识状况，但此类患者受言语、运动等功能影响，对指令跟随在行为上常常不能显现，因此会存在不同程度的误诊。

临床上意识障碍患者的行为评估受言语、认知、运动等功能障碍的影响，很难准确地进行。随着科技的发展及跨学科合作，fMRI、PET-CT、基于脑电图的事件诱发电位、脑机接口（BCI）等已广泛应用于该领域。

因fMRI、PET-CT较昂贵、非床边、重复性差，而神经电生理检查可床边操作、便携、可重复性高，临床很多研究采用神经电生理检查作为检测意识的方法。近十年脑机接口是一个比较前沿的方法，其是不依赖神经肌肉，通过脑电可控制外周机械的技术；在医学领域，过去在瘫痪患者中应用较多，近几年在意识障碍中的研究逐渐增多。通过脑电反应可分析DOC患者是否存在隐匿性的指令跟随能力，并可在线反馈形成通信功能，从而判断患者的意识状态。

神经电生理检查

脑电图

脑电图与脑生物代谢密切相关，反映的是大脑皮质的生物电活动，可直接反映脑功能。在临床使用广泛，从最初的脑电图分级到脑电图定量分析，有大量的研究表明脑电图可以评估脑功能及预测预后，甚至脑电图作为基础贯穿于所有的脑电活动检测中。例如，脑电图分级认为级别越高者的预后越差，建立在计算方法上的有熵、近熵值等方法也可以评估。

体感诱发电位（SEP）

SEP检查较脑电图检查因不受意识、睡眠、药物影响，有一定优势。美国神经病学院已经把SEP作为非创伤性意识障碍患者预后评估的一种方法。SSEP一般采用N20潜伏期来预测意识恢复的几率，SEP主要评估指标是N20存在与否以及潜伏期；N20存在一般预后较好，N20缺失提示预后不良，一般多用于急性期意识预测。

事件相关诱发电位

意识障碍患者因保留丘脑皮层反馈连接，残余的皮层可处理信息，甚至还保存对语义处理能力。事件相关诱发电位检查中，给予事件刺激后，意识障碍患者残存认知可以处理信息，在脑电中可获取事件相关的电信号，如P300、N400、MMN等成分。研究认为有上述成分的存在，可以用于区分MCS和VS，或者预测患者的预后。

脑机接口

脑机接口技术原理

脑机接口通过采集和分析脑电信号，经处理后转换为输出信号，控制外部的设备。脑电采集有非侵入性头皮电极和侵入性皮层电极。侵入性电极特点为信号良好，但存在手术以及感染风险，操作麻烦。

目前在脑机接口的研究中，大多数采用非侵入性头皮电极。脑电经滤波后进行特征提取，常用的方法有时域分析、频率分析、时频分析和时空分析。之后进行特征分类，也就是计算方法；常用方法有支持向量机、贝叶斯分类器、线性分类器等。最后将其转换为控制命令来控制外接设备。部分意识障碍患者残存认知功能，可能保留有加工处理外部信息的能力，脑机接口可检测此类患者在外界事件刺激时产生的脑电信号并给予反馈，从而可以与外界进行交流。

从采集数据到数据处理后反馈流程见图1。

基于不同脑电信号的脑机接口临床应用

脑机接口是依靠提取大脑特征性脑电信号，并使用这些信号来控制外在设备。这些特征信号大致有事件相关诱发电位的N200、P300、MMN、SSVEP及运动想象、慢皮层电位等信号。

基于P300的脑机接口：P300是大脑对外界事件或刺激后300ms出现的一个正向波；P300可由视觉、听觉、视听觉、触觉事件诱发。

视觉P300脑机接口：一般视觉P300稳定性、可靠性比较强，但意识障碍患者不能控制眼球，基于单视觉P300的脑机接口在意识障碍中应用目前文献中未能找到；所了解到是基于视觉P300和SSVEP多模态脑机接口在DOC应用。有研究使用基于视觉P300和SSVEP的多模态脑机接口检测DOC患者意识，实验纳入8例患者（4例VS、3例MCS、1例LIS），在患者面前的显示器上放一张自己照片和一张不熟悉的照片，要求注视自己的照片或别人的照片，并要求默数目标边框闪烁的次数。结果在1例VS患者和1例MCS患者在要求注视自己的照片或别人的照片的在线准确率分别为67.3%和65.3%，明显高于随机概率，并且检测到P300和SSVEP。之后有专家把该范式用于识别数字和简单加减法的实验中，发现在5例DOC（2例VS，1例MCS）患者的在线准确率高于随机概率，并检测到P300和SSVEP。

进一步研究发现，在基于视觉P300的脑机接口检测DOC患者对情绪刺激的反应中，8例DOC患者，在显示器上随机出现2段哭和笑的电影片段，要求注视目标，并默数目标闪烁的次数，基于P300的脑机接口检测的在线准确率高于随机水平；从而证实这3例DOC患者有情绪认知功能和指令追随能力。

系列研究表明，基于P300和SSVEP的脑机接口可以检测DOC患者是否存在指令跟随及交流能力，可做为临床行为评估的辅助工具。

听觉P300脑机接口：听觉P300用于DOC患者的研究颇多。采用患者自己的名字作为靶刺激，随机给予DOC患者听自己的名字和一些不熟悉的名字，或要求患者默数自己名字出现的次数或不熟悉名字出现的次数，在部分MCS患者发现增强的P300波，考虑与命令追随有关；而MCS患者P300潜伏期延长，考虑与处理信息过程有关。有研究使用脑机接口基于听觉oddball范式实验检测意识障碍患者对指令的响应，18例患者（13例MCS，3例VS，2例LIS）和16名健康人，基于听觉随机出现母语的“YES”“NO”“GO”“STOP”，被试者的任务是计算目标出现的次数，并相应问答“YES”和“NO”问题。结果几乎所有健康者给予刺激后出现P300波，1例LIS和1例MCS患者观察到刺激后出现P300波，其他DOC患者在刺激后未检测到P300。健康者的在线准确率为（73±23）%，只有1例LIS患者在线准确率为60%，另1例LIS患者准确率只有20%，其他DOC患者不能使用脑机接口进行功能性交流，线下准确率较在线准确率高。

虽然听觉范式较视觉范式准确率低，但对眼球运动或视觉异常的患者来，听觉范式更适合这类患者。

视听觉P300脑机接口：有学者研究发现基于视听觉脑机接口较单一的听觉或视觉脑机接口性能高。有研究使用脑机接口和CRS-R两种方法评估13例DOC患者（8例VS，5例MCS）的交流功能，发现7例患者CRS-R评估中无临床行为表现，但在脑机接口中脑电有响应；并且有4例患者在后期随访中临床行为出现功能性交流即脱离MCS，恢复意识。研究发现使用脑机接口和CRS-R两种方法评估14例DOC患者的视觉定位功能；脑机接口方法发现4例患者存在视觉定位，其中有1例患者在CRS-R临床评估无视觉定位。在另一视觉追踪的研究中发现，脑机接口方法检测到视觉追踪早于CRS-R评测方法。

因此基于脑机接口评估DOC较传统CRS-R临床评估更敏感，可以辅助CRS-R评估DOC患者的意识状态，并有预后预测价值。后续很多研究都采用视听多模态适合DOC患者应用。

触觉P300脑机接口：基于触觉P300的脑机接口应用于游戏手柄、轮椅控制、ALS患者使用打印机等实验。研究表明基于触觉-听觉脑机接口性能较单触觉脑机接口高。另有研究使用基于触觉P300的脑机接口检测DOC患者的指令跟随和交流。该研究纳入12例UWS患者，采用2个不同的触觉刺激范式，一个范式（VT2）是将2个振动刺激器分别固定在于患者的左右手腕上，另一个范式（VT3）是将3个振动刺激器分别固定于患者的左右手腕及背部，每例患者至少执行1次。让患者在心里默数目标振动的次数，可诱发P300波。EEG记录时间长度为刺激前100ms至刺激后600ms，数据经处理分类后判断患者是否有命令跟随及“是”和“否”交流能力。发现有2例UWS患者在VT3中可以通过交流测试，其中1例患者的前两次测试准确率大于70%，第3次准确率下降，而第4次测试的准确率达到100%。该研究认为基于触觉的脑机接口对DOC患者有重要的评估价值，并强调重复性评估的重要性。另一项研究中，给予8例UWS和4例MCS-的DOC患者使用基于触觉P300的脑机接口范式，第一个范式VT2（左右手腕上固定刺激器），左侧刺激概率为7/8，右侧刺激概率为1/8，要求默数右侧刺激次数，脑机接口性能结果为70%，认为高于随机水平，因此增加一个刺激为VT3（左右手腕、右脚各固定一个刺激器），性能要求阈值在70%以上，右脚刺激概率为6/8作为标准刺激，左右手腕刺激概率各1/8作为偏差刺激。在训练时要求患者回答6个自定义的问题，协议在30s内注意力集中左手答案是“YES”，注意力集中在右手答案为“NO”。结果发现有1例MCS患者可以执行指令，在偏差刺激时出现明显P300波，并且6个问题可以回答其中一个。

因此，基于触觉P300的脑机接口可以作为一些对临床指令无显性反应的DOC患者提供辅助检测。范式较复杂，且DOC患者可能存在感觉异常，临床实施有困难，目前研究报道并不多。

基于运动想象的脑机接口

在想象肢体运动时，运动区域的mu（8~12Hz）和beta（13~30Hz）节律有明显变化。在准备运动或运动时，大脑对侧运动皮层mu和beta节律的明显下降，通常称为事件相关去同步（ERD）；若在运动的结束时出现了mu和beta节律的明显上升，通常称为事件相关同步（ERS）。基于运动想象的mu和beta节律可以作为脑机接口的控制信号。

对于意识障碍患者的评估，可通过分析与运动想象的相关ERD或ERS区域来区分不同的任务的准确性，而判断DOC患者是否有理解和执行指令的能力。19%的MCS或VS患者可能出现感觉运动节律激活，有些患者表现出持续关注、反应选择、工作记忆、语言理解。有专家在4例MCS患者中使用2种运动想象（握紧右手和摆动脚趾），训练患者通过视觉和听觉反馈调节可靠地感觉运动节律作为脑机接口的通信通道。研究发现，4例患者脑区都有明显激活，并提供实时反馈以改善唤醒，在多次试验中观察到的一致的激活。因基于运动想象脑机接口需要长时间的培训，并且受意识波动影响，很难实现性能一致性。另外存在对两类运动想象脑电信号的识别率较高，而对三类或者更多类运动想象脑电信号的识别率很低的问题。因此基于运动想象脑机接口在DOC领域的研究并不多。

慢皮层电位（SCP）

SCP是大脑皮质层的EEG脑电信号中那些极低频率成分，频率一般在0.1~2Hz。SCP与运动相关，思维活动显著时，大脑皮层的兴奋性增强，SCP发生负向变换；思维活动减弱时，大脑皮层的兴奋度降低，SCP发生正向变换。SCP是可由人自由调控的，因此可以作为脑机接口信号。因SCP信号缓慢，需要长时间大量的培训，并且受到出汗、电极位置飘移和非神经元电信号干扰等影响。DOC患者不能配合，注意集中时间短；因此基于SCP的脑机接口不适合DOC患者使用。

DOC患者受意识水平、运动功能、言语功能、感觉功能、视听功能等影响，临床量表评估存在一些局限性，造成一定的误诊。有学者认为DOC患者有残存的意识认知，可以处理信息，只是不能显性表示，脑机接口正好可以检测脑活动的信号。

脑机接口采用基于脑电图的认知信号，作为与外界形成通信交流的工具，可以检测DOC患者残存的认知，判断患者是否有“命令跟随”和“交流”功能。目前的研究表明可以在临床无显性“命令跟随”和“交流”行为的DOC患者中检测到“命令跟随”和“交流”功能，并可实时反馈，可弥补临床行为学评估的不足；因此脑机接口可做为临床行为评估的辅助工具。

脑机接口在DOC患者使用的核心技术是脑对外在刺激的响应检测，通过以上阐述比较，基于视听多模态P300信号应用相对较多。但是目前脑机接口在DOC领域的使用仍存在一些局限性，如受DOC患者意识波动及注意力集中时间短的影响，脑机接口难取得性能一致性。

审核编辑：郭婷