上海交通大学：在高稳定纳米光学生物分子传感器方向取得进展

近年来，基于表面等离激元共振（SPR）的分子互作分析技术因其卓越的检测性能，于2016至2020年间被美国、日本、欧洲和中国相继列入药典，并在近年迎来了应用需求的激增。为解决其设备庞大、操作复杂及通量难以提升的痛点，近二十年来，各种纳米等离激元生物传感器得到了广泛的研究。其中，将传感器集成在光纤末端成为极具潜力的研究方向。该类传感器不仅能够受益于光纤架构从而实现设备小型化，还能利用光纤通信的复用能力实现高通量传感，同时摒弃复杂的微流控系统，实现对小体积样本的便捷检测操作。

基于光子晶体微腔的设计，杨天团队于2016至2022年间，将单模光纤端SPR传感器的信噪比提升了3个数量级，检测限达到10-7RIU量级。但是，在生物分子传感实验中，团队发现其稳定性和重复性不佳，无法达到商业（非纳米）SPR设备的水平，且不能通过工艺流程标准化和质量控制来解决。通过文献调研，他们发现具有纳米结构表面的传感器在分子互作实验中普遍表现出差的稳定性；与之相关的，经常可以看到对纳米结构生物传感器超高灵敏度的报道，而其中大部分都违反Langmuir定律，且分子结合速率比正常情况高出几个数量级。这种奇怪的非线性超高灵敏度现象的根源，一直以来是未解之谜。

图1 传感器设计： (A) 光纤端面的SPP-MIM杂化超构薄膜和光子晶体微腔示意图；（B）SPP表面波和MIM波导的杂化，颜色表示杂化光学模式的电场实部；（C）SPP-MIM超构薄膜光子晶体微腔（MIM cavity）的谐振波长随表面折射率的变化，以及与传统的光栅耦合SPR的比较

杨天团队提出，分子互作过程受到纳米结构表界面过程的影响，例如表面纳米气泡的存在，导致了上述的不稳定性与奇怪的互作表现。这为纳米生物传感器领域阐明了一项长期以来被严重忽视的挑战。为攻克这一难题，该团队设计了一种将光子晶体微腔的光场耦合到平面表面SPP倏逝波的超构薄膜（图1a,b）。这种超构薄膜具有远小于传统SPP表面波的倏逝深度，以及由此带来的更高的表面灵敏度；同时，其表面灵敏度还随着表面吸附物质的增多而降低，从而体现出局域表面等离激元共振（LSPR）的性质（图1c）。因此，这种超构薄膜堪称是平面SPR与纳米LSPR结合的“结晶”，它兼具了两者的优点：既拥有平面SPR平滑且稳定的物理传感界面，又具备纳米LSPR的高表面灵敏度以及对环境干扰的低敏感性。这种新材料的出现，为提升纳米生物传感器的性能提供了一种全新的解决方案。

图2 分子互作传感设备与实验结果：（A）设备照片；（B）三个传感器，每个重复三次实验，体现了高稳定性和可重复性

在此基础上，杨天团队在这种超构薄膜中嵌入光子晶体微腔，并将之集成在单模光纤的端面，形成一种新的光纤末端生物传感器。配合自研的光纤传感设备（图2a），该团队实现了高灵敏、高稳定、可重复且符合Langmuir定律的生物分子相互作用实验。文章报道的实验结果包括低至30 fM的生物素化分子的检测及多传感器多次重复实验的对比（图2b）。该传感器在长达17个月的时间跨度内，依然保持了稳定的性能表现，充分证明了其在长期使用中的可靠性和耐久性。

来源：上海交大自动化与感知学院