微流体的关键概念和应用解析

微流体是一个多学科领域，需要化学家、物理学家、生物技术专家、医生和不同工程学科之间的合作。

硅和玻璃器件的制造

玻璃和硅微流控芯片是通过采用一些众所周知的微机电系统 （MEMS） 和半导体技术制造的。诸如光刻或电子束光刻、薄膜沉积、湿法和干法蚀刻、晶圆键合和激光加工等工艺通常用于在 Sensera， Inc 等微晶圆代工厂中制造微流控设备。

起始材料是硅或玻璃晶片，通常厚度为 675 µm，直径为 150 mm。晶圆也有 100、200、300 甚至 450 毫米直径和不同厚度可供选择。

在基材上开始任何工艺之前，必须去除典型污染物（示意图中的步骤 1）：划线或切割产生的灰尘（通过我们的激光划线将其最小化）、环境颗粒（通过我们良好的洁净室实践和对颗粒的严格 SPC 控制将其最小化） ‘计数），任何来自先前光刻的光刻胶残留物（通过执行氧等离子体灰化最小化），细菌（通过良好的去离子水系统最小化）或任何溶剂，水或有机残留物。

然后，为了在清洁过的基板上定义所需的设计或图案，我们使用光刻工艺，这基本上是将几何形状从光掩模转移到选定的基板上。这个过程本身可以追溯到 1796 年，当时它是一种使用墨水、金属板和纸张的印刷方法。如今，光刻技术使用光辐射将掩模或设计成像到使用光刻胶层的玻璃或硅晶片上。

在施加粘合促进剂层之后，晶片被旋涂有光刻胶薄层（2），即光敏聚合物。层的厚度取决于所选光刻胶的粘度和旋转速度（通常在 1000 到 4000 RPM 之间，持续 30-70 秒）。在此过程中可以获得 1 到 60 µm 的厚度，并将根据需要解决的最小特征尺寸进行选择。预烘烤光刻胶层 （3） 以蒸发涂层溶剂并在旋涂后使光刻胶致密。在热板上烘烤抗蚀剂通常更快、更可控，并且不会像对流烤箱烘烤那样捕获溶剂。对于正性和负性抗蚀剂，在预烘烤期间，抗蚀剂的厚度通常会减少 25%。减少预烘烤会提高显影速度。

在掩模对准器中，通过包含所需图案的光掩模将涂覆的基底暴露于紫外光 （4）。对于简单的接触、接近和投影系统，光掩模的尺寸和比例与印刷的晶圆图案相同——即复制比例为 1:1。步进器是一种投影系统，可以改变复制比例，从而允许在掩模上使用更大尺寸的图案。这个过程对掩蔽缺陷更加稳健，并且对齐更加精确。在 Sensera，我们有两种选择，掩模对准器和步进器。根据选择的光刻胶，即负性或正性，曝光的光刻胶交联或溶解在显影液中。曝光后烘烤 （5） 有助于改善图案的定义。

在未曝光或曝光区域的显影 （6） 之后，在晶片上的抗蚀剂中定义的所得图案用作蚀刻掩模。后烘烤或硬烘烤 （7） 可去除涂层溶剂或显影剂的任何残留痕迹。这消除了后续真空处理中的溶剂爆裂效应，但会在光刻胶中引入一些应力，有时甚至会收缩。此外，更长或更热的后烘烤使抗蚀剂的去除更加困难。此步骤必须控制，并且仅在需要时添加。

执行湿法或干法蚀刻 （8） 以通过蚀刻（或去除）未受掩模保护的材料将图案从掩模转移到硅或玻璃基板。这是一个不可逆的过程，它将在基板上创建设计图案的 2D 复制品。特征的深度由蚀刻时间根据需要控制并始终测量。当需要深度特征时，应使用更具选择性的掩模，例如金属或二氧化硅。

蚀刻后，去除掩膜 （9）。简单的溶剂通常足以去除未烘烤的光刻胶，而用 O2（灰化）进行等离子蚀刻更能去除任何残留的聚合物碎片。可以通过将蚀刻的衬底粘合到另一个衬底来关闭通道。根据要粘合的材料（即玻璃、硅或聚合物）、温度要求等因素，可以使用不同的粘合工艺。

对于不同的特定设计，过程可能会有很大差异。可以在衬底中进行多个光刻和蚀刻步骤或键合工艺以获得多个深度和层。还可以调整工艺参数以改变某些器件特性，例如某些波段的表面粗糙度、疏水性或光学透明度。例如，当设备需要更大的表面积时，更高的表面粗糙度可能是有益的。然而，相同的参数可能对细胞可能被粗糙度损坏的特定应用有害。

在 Sensera 的最新发展中，已经为蛇形微通道生产了高达 800 µm 的蚀刻深度。可以以高达 1:30 的纵横比生产关键尺寸低至 1 um 的特征。例如，Sensera 目前为片上器官设备制造微柱模具，这些设备具有非常具有挑战性的尺寸和缺陷容差，即直径为 7 ± 0.7 µm，高度为 50 ± 7 µm，并且在任何地方都没有大于 30 µm 的缺陷。蚀刻区域，在蚀刻区域的 1 mm² 截面内小于 30 um 的缺陷分别不超过 5 个。考虑到模具的大尺寸（即 45 mm²），这些公差非常严格。实施非常严格的质量体系并精确控制照片 CD 和蚀刻均匀性使我们能够持续交付这些产品（De Jesus，2018 年）。

此外，Sensera 在硅与玻璃的阳极键合、硅与聚合物的键合以及相同材料的熔合键合等方面展示了很高的专业知识，从而实现了新的细胞生物学创新。

微流体应用

器官芯片设备

芯片上的器官是微流控细胞培养装置，它提供了一个体外实验平台，通过模拟器官的功能来模拟器官，而无需对人类或动物进行实验。它们用于快速跟踪药物开发，旨在减少动物试验，并用于新药的个性化安全测试。

它们可以准确监测药物效率。这些设备还可应用于疾病建模和精准个人医疗。心脏、肺、肾脏、肝脏、大脑和皮肤是已经使用微流控设备复制的器官，可以单独复制（单个器官芯片）或与一个或多个其他器官组合（多器官芯片）芯片）（Ronaldson-Bouchard 和 Vunjak-Novakovic，2018 年）。

护理点和芯片实验室设备

这些设备使用与充满试剂的腔室或孔耦合的微通道来检测和测量特定的生物标志物以用于诊断目的。它们还可用于对核酸样品、DNA 和 RNA 以及蛋白质进行快速和灵敏的研究。在这些设备中产生的电场导致蛋白质、DNA 和 RNA 沿着分离通道迁移，随后由检测器进行测量。

细胞培养装置

这些用于细胞生物学研究。它们促进了对受控环境中细胞（例如癌细胞和干细胞）的生理和病理变化的理解。它们有可能提高体外模型在癌症研究中的生理相关性（TMR，2018）。

液滴微流体装置

这些是通道几何形状和/或静电力与液体相互作用以产生或操纵液滴的装置。然后液滴可以具有允许局部反应的特定特性，同时防止化合物扩散到液滴外。

审核编辑：郭婷