一夜好梦,也许不再是梦!Nature首次揭示褪黑素受体结构

失眠，堪称是现代 996 年轻人的必修课。当辛苦了一天的你终于躺上床，却常常辗转反侧难以入睡，想到新一天的工作又将如浪潮般袭来，整个人都被绝望吞噬——不良睡眠宛如不断重演的噩梦。

一个好消息是，由美国南加州大学的著名结构生物学家 Vadim Cherezov 带领的国际团队，利用 X 射线自由电子激光（XFEL），首次揭示人类两种褪黑激素受体 MT1 和 MT2 的三维结构。这有助于搞清楚褪黑素的工作机制，促进治疗睡眠障碍药物的研发。两篇研究同时发表在近期的 Nature 杂志上。

（图片来源：Wall Street Journal）

在高等动物中，褪黑素由松果体中的松果体细胞产生，参与同步昼夜节律。当夜晚降临，腺体产生的褪黑素水平上升，随之与褪黑素受体 MT1 和 MT2 结合传递信号帮助入眠；当黎明到来，相应的褪黑素水平降低，用以告知机体新一天的到来。

但对于褪黑素，不同国家和地区的态度却大不相同，究其原因，是由于人们对褪黑素作用于受体的机制不明。如果无法细致地了解受体蛋白的差异，就很难设计选择性靶向特定受体的药物。

（图片来源： Yekaterina Kadyshevskaya）

在之前的研究中，科学家们已经了解到 MT1 和 MT2 这两种褪黑素受体广泛存在于人体中，MT1 受体在控制节律方面发挥重要作用，MT2 受体与体内褪黑素的周期变化活性紧密相关。

最新的研究显示，MT1 和 MT2 都含有只允许褪黑素通过的狭窄通道。不仅如此，研究人员同时注意到，尽管二者结构相似，某些较大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，这将为未来设计靶向 MT1 的药物提供帮助。

“这些受体在人体中发挥着极其重要的作用，是制药行业高度关注的主要药物靶点，”参与了 MT2 结构解析工作的南加大博士后 Linda Johansson 介绍到，“通过这项工作，使得我们可以非常细致地了解褪黑素是如何与受体结合工作的”。

睡不好可不只是毁一天

几乎所有的生物都需要睡觉，睡眠对于生物来说意义重大。

在睡眠中，生物的机体经历了“充电”与“升级”。以大脑为例，大脑需要一定的兴奋和抑制节律调节来保障活动的正常运行。通过睡眠，大脑得到有效的休息，并完成记忆。研究发现，长期缺乏睡眠会显著降低认知能力，甚至诱发精神障碍。

据世界卫生组织统计，全球约 27% 的人存在睡眠问题。据中国睡眠研究会 2016 年公布的睡眠调查结果，中国成年人失眠发生率高达 38.2%，超过 3 亿中国人有睡眠障碍，且这个数据在逐年攀升。

而褪黑素（melatonin）正是体内完成生物钟调节的天然激素。在高等生物中，褪黑素由松果体中的松果体细胞产生，主要作用是激活褪黑素受体。而下丘脑经由视网膜接受每日光暗规律，影响褪黑素的产生。当夜幕降临，松果体产生的褪黑素激活相应受体，困意袭来。

褪黑素受体属于 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors , GPCRs）家族，由于 GPCR 在疾病中的重要作用，一直是各大药厂的研发热门，目前上市的药物中约三分之一是通过与 GPCR 结合发挥作用。

褪黑素受体 MT1 和 MT2 同样也得到了各大药厂的关注。在以往的研究中，MT1 被认为在控制昼夜节律方面发挥重要作用，而 MT2 则被认为与体内褪黑素的周期变化活性密切相关。

但如果不能从结构上对这两种受体有更详细的了解，就很难设计靶向特定受体的有效药物。

解密结构助力药物设计

而结构生物学家 Vadim Cherezov 则带领团队解开了这个谜团。研究者们通过 X 射线自由电子激光（XFEL），首次获得了人类两种褪黑素受体的高分辨率三维结构。

结果显示，MT1 和 MT2 都含有只允许褪黑素通过的狭窄通道。不仅如此，研究人员同时注意到，某些较大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2，这将为未来设计靶向 MT1 的药物提供帮助。

“通过比较 MT1 和 MT2 受体的三维结构，我们可以更好地区分二者之间的结构差异，以及它们在生物节律中的作用，”研究的共同作者之一，Wei Liu 介绍到。“有了这些结构信息，靶向单一受体的药物分子设计将会变得更加容易。而这种“专一”性对减少不必要的副作用来说至关重要。”

睡不着、睡不够、睡不好是现代人身上的三道魔咒，日益威胁着人们的健康。每个人或多或少都有一些关于睡眠的辛酸故事。而今，随着褪黑素受体结构的解析，人类对抗睡眠障碍的药物研发也将翻开新的篇章。

一夜好梦，也许不再是梦。