科学家首次培养出完整三维类血管组织

体外再造人类组织器官一直是组织工程学最前沿的研究领域，各国科学家均在尽力去实现体外各组织器官的革命性突破。这将给研究人员提供可靠的体外实验模型，进而推动相关疾病的研究进展。也为器官移植提供了可能，如果进一步的研究成功将会挽救数以千万患者的生命。

而此次实现重大突破的正是与人类常见疾病相关的血管系统，来自奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的研究人员成功在培养皿中培养出完整三维类血管组织，并且验证了其在糖尿病中的相关病理改变。

图|论文在Nature上发表（来源：Nature）

这是人类首次从培养皿中培养出完整三维类血管组织！最新的研究进展发表于 1 月 17 日的 Nature 杂志。

据估计，全世界约有 4.2 亿人患有糖尿病。血管病变是常见的糖尿病并发症之一，也是导致糖尿病病人死亡的主要原因之一。许多糖尿病并发症是由于血管病变导致组织的血液循环和氧气供应受损。尽管糖尿病很普遍，但人们对糖尿病引起的血管变化却知之甚少。

为了解决这个问题，该研究的资深作者，UBC 生命科学研究所所长，研究所创始主任 Josef Penninger 和他的同事开发了一个开创性的模型:在培养皿中培养三维人体血管类器官，可以模仿真实人类血管的结构和功能。Penninger 表示：“能够将干细胞定向诱导成人体血管是一种可以改变游戏规则的方法。”

人体的所有细胞都来自于胚胎干细胞，遍布全身的血管也是由干细胞分化发育而来，而此次研究当中研究人员使用的是经过诱导的多功能干细胞（iPSC），但其本质依然属于干细胞范畴，只不过其多了逆向诱导的过程，即从体细胞诱导回干细胞的过程。

图|血管内有红细胞 (红细胞，E)，内皮细胞形成内膜 (内层)，周细胞形成外膜 (外层)（来源：Robert M. Hunt/Wikipedia)

在此次研究中，研究人员首先在培养皿中对干细胞进行了 2 维下的细胞分化诱导，将干细胞变成了血管上皮细胞，然后再对这些细胞进行 3 维重建，使原本没有结构可言的 2 维细胞层形成具有类血管结构的 3 维类血管组织。这些类血管包含内皮细胞和周细胞，及毛细血管网络。

图|实验中的诱导过程及其每一步的诱导结果（来源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

随后，研究人员又利用免疫荧光对其进行了成分检测，证明其内在成分也是血管组织。这两项检测结果均显示这些从培养皿中“长”出来的人体血管类器官确实与天然血管并无太大差异。

当研究小组将这些类血管组织移植到小鼠体内时，发现它们发育成功能完善的血管系统，包括毛细血管、静脉和动脉。这表明，不仅可以在培养皿中定向诱导人类干细胞培育出人类血管类器官，甚至可以在动物模型中培育出人体血管系统。

图|人体类血管器官在小鼠肾脏内移植实验（来源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

“我们的成果中最令人兴奋之处在于，我们成功地用干细胞定向诱导出了真正的人类血管，”该研究的第一作者、IMBA 博士后研究员 Reiner Wimmer 说道。“我们培养的血管类器官在很大程度上，甚至在分子水平上与人类毛细血管相似，我们现在可以利用它们直接研究人体组织上的血管疾病。”

“我们身体的每一个器官都与循环系统相连。这一成果有可能会帮助研究人员解开各种血管疾病的病因以及治疗方法，例如阿尔茨海默病、心血管疾病、伤口愈合问题、中风、癌症，当然还有糖尿病。”

糖尿病患者的一个特点是血管基底膜异常增厚，其结果是导致向细胞和组织输送氧气和营养物质的能力受到严重损害，造成许多健康问题，如肾衰竭、心脏病、中风、失明和外周动脉疾病，严重甚至会导致截肢。

图|暴露在“糖尿病”环境中，糖尿病患者血管及人体血管类器官的变化。两种血管 (红色) 周围的基底膜 (绿色) 大量增大（来源：IMBA）

研究人员在培养皿中将血管类器官暴露在“糖尿病”环境中。“令人惊讶的是，我们可以观察到血管类器官中基底膜也出现了大量异常扩张的现象，”Wimmer 说。“这种典型的基底膜增厚与糖尿病患者的血管损伤非常相似。”

这意味着这种类血管组织不仅可以模拟正常的血管环境，还能根据不同的培养环境模拟不同疾病下异常的血管状态。未来，研究人员就可以利用这一模型来研究不同疾病情况下血管的病理改变并依此开发相应的治疗手段。

图|γ-分泌酶抑制剂的治疗情况（来源：Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy）

紧接着，在对糖尿病血管的体外研究中，研究人员开始寻找能够阻止血管壁增厚的化合物。他们发现目前的抗糖尿病药物对血管基底膜增厚的情况并没有起到任何效果。但他们发现体内存在一种名为γ-分泌酶的膜内蛋白水解酶，抑制其产生可以阻止血管壁的增厚。这表明，至少在动物模型中，阻断γ-分泌酶可能有助于糖尿病的治疗。

血管只是类器官发展的最新前沿。科学家们已经创造了胃、肺甚至正在发育的大脑的微型模型。但真正令研究人员兴奋的是，这些血管类器官可以让他们确定一些血管疾病的潜在原因，并有希望为数亿糖尿病患者开发和测试新药物。