深度学习解读神经信号，医学成像指导多动症诊断

假如你面前有三扇门，你需要选择其中一扇门。一扇门后藏着一辆新车，而在另外两扇门后都藏着一只山羊。当你做出选择后，知道每扇门后有什么的人必须打开其余两扇门中的一扇门，而这扇门后藏着的必定是一只山羊。你知道，车要么在你选的那扇门后面，要么在剩下那扇关着的门后面。你是会改变你的选择，还是坚持你的第一选择？

这道著名的趣味智力题就是蒙提霍尔问题。正是因为这道谜题，Álvaro López-Medrano 才进入了计算精神病学领域，开发了一款可以改变医生诊断注意力缺陷/多动障碍 （ADHD） 方法的工具。

神经科学家、神经学家、精神病学家和心理学家都在努力将精神障碍（如多动症）的行为症状与其背后的神经机制联系起来。而脑科学领域的研究人员正在寻找易于获取的可靠生物标志物，以消除精神病学诊断中的猜测。López-Medrano 和他的创业公司 Bitsphi 正在通过一种算法处理大脑信号来解决多动症诊断问题，这种算法可以捕获这种疾病的特定模式。

认知模型与信息论

当面对三扇门和选择正确门的第二次机会时，你会怎么做？答案是最好换一扇门。在换的过程中，你最终总有可能选择错误的门。但有两只山羊和一辆车，你的第一选择很有可能是一只山羊。因此，一旦另一只山羊揭晓，当你换门的时候，你就更有可能找到那辆车。

10 年前，López-Medrano 坐在自己家的客厅里，努力思考着蒙提霍尔问题及其解。López-Medrano 是一位电气工程师，他苦苦思索着这个反直觉的解，并开始深入思考大脑是如何处理信息并做出决策的。探索这个话题让他陷入了 Google Scholar 的兔子洞。他辗转于一篇又一篇关于蒙提霍尔问题的论文，直到发现了一篇探讨认知模型的论文，这个模型基于香农信息论。

该理论创建了一个通信框架：发送端如何将信息传输到接收端，以及为了连接和实现这种交换所做的工作。但在基于这一理论的认知模型中，López-Medrano 并没有发现哪个模型能够对大脑处理信息的基本方式（自上而下和自下而上）之间的差异做出令人满意的解释。在自上而下的处理过程中，你的想法会影响你对环境的感知和反应，比如你应该注意什么，或者在不同的情况下如何对刺激做出反应。你的大脑先分析感官刺激，然后在自下而上的过程中做出反应。对这个问题的思考让他对认知有了新的认识。

在受到启发后，López-Medrano 试着开发了一种认知模型，基于概率和信息论中的概念来表示大脑处理信息的方式。他的数学认知模型旨在解释大脑中的信息流，以及我们是如何从不确定到确定的。

他带着他的模型找到了 Fernando Maestú，这是马德里康普顿斯大学的一位认知神经科学教授，也是认知和计算神经科学中心主任。Maestú 致力于研究大脑的电生理活动，以寻找神经和精神障碍的生物标志物。

考虑这个模型后，Maestú 认为可以将它用作新的方式来开展他的研究工作。他告诉 López-Medrano，他们可能会使用这个模型帮助诊断认知障碍。他建议先研究注意力缺陷/多动障碍 （ADHD），这是一种需要客观诊断工具的常见疾病。全球有 8，400 逾万人患有多动症。

追根溯源

通常，临床医生依据《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5） 诊断精神障碍。尽管专家们的诊断标准基于数百项科学研究和数百本白皮书，但诊断也是一门艺术。许多标准都带有主观性。例如，在 DSM-5 中，多动症的一个症状是：“当别人直接跟他说话时，他似乎经常听不进去”。“经常”或看似听别人说话的定义带有主观性。不同的临床医生对此持有不同的看法。

临床医生还根据认知测试所得的结果，评估症状和诊断精神障碍。这些测试用于衡量患者在利用某些大脑网络（如注意力或记忆系统）的功能完成任务时的表现。但这种方法也远非万无一失。Bitsphi 的产品经理 Sandra Ortiz Hernández 解释道，“当有人患有心脏疾病时，你往往会关注心脏，看看问题出在哪里。因此，如果我们的问题与大脑认知有关，我们为何要考虑此人的反应时间或能划掉多少个字母呢？”

认知测试结果也可能会掩盖疾病。Ortiz 表示，在一些多动症评估中，这类疾病患者可能表现得很好，因而错过了可能让他们得到所需治疗的诊断。多动症患者可能还患有其他疾病，如阅读障碍，这可能会混淆诊断工作。她说道，“合并症会使行为测试变得困难，有时还会产生误导。这并不是适用于每个人的好方法。”

临床医生需要更精准的工具。Ortiz 说道，“我们相信，如果我们能着眼于问题的根源（即大脑），我们也许能做出更准确的诊断，确保需要药物治疗的儿童得到相应治疗，同时避免给不需要药物治疗的儿童开处方。”

在这些问题的驱动下，López-Medrano 和 Bitsphi 的首席技术官 Miguel Blanco Carmona 共同探索了他们的认知模型是否与现实世界相关。Blanco 说道，“我们有一个理论模型，但我们需要一些证据来证明大脑到底是如何工作的。”

为了创建一款可以确定儿童是否患有多动症的工具，Blanco 和 López-Medrano 需要招募患有和未患多动症的儿童。然后，他们需要记录儿童的大脑活动，看看基于其模型的统计算法是否可将这两个组区分开来。

在这些早期测试中，López-Medrano 和 Blanco 使用脑磁图 （MEG） 记录了大脑活动。活跃的神经元会产生电活动，从而在大脑中形成磁场。MEG 扫描仪可以记录磁信号，将活跃的网络绘制成图。

他们招募了儿童进行这些早期测试，并使用了 Maestú 的 MEG 工具采集数据。在使用 MEG 扫描仪时，这些儿童完成了一项认知任务，该任务旨在测试他们的注意力，看看他们是否能够关注相关细节，而忽略无关细节。在这项神经科学家称之为“反应/不反应”的任务中，参与者在看到特定刺激物时按下按钮，而在看到无关刺激物时便不按。在抑制按下按钮的冲动方面，多动症儿童患者的表现往往不如正常的同龄人。

各大脑区域之间的功能连接的差异。红色表示较低的连通性，蓝色表示较高的连通性。（图片所有权：Bitsphi Diagnosis）

（左）一组受试者对刺激的诱发反应的均值和标准差及其在传感器级的空间分布。（右）刺激前后振幅的差异。（图片所有权：Bitsphi Diagnosis）

两年后，López-Medrano 和 Blanco 收集了 40 名儿童的 MEG 数据（显示大脑连通性和活动模式）。其中，20 名儿童患有多动症，20 名没有多动症，同时他们都完成了“反应/不反应”任务。根据之前的神经科学研究，López-Medrano 和 Blanco 知道他们需要评估的神经回路，主要是背侧和腹侧注意力网络。López-Medrano 说道，“下一步是将我们的数学建模应用于我们从测试中获得的连通性结果。”但他们不确定如何才能做到最好。

López-Medrano 和 Blanco 决定申请加入 MathWorks 初创企业计划，以获得让 Bitsphi 技术起步所需的技术支持和专业知识。在配备了初创企业计划提供的 MATLAB 套件后，他们开始测试自己的模型，并使用 Signal Processing Toolbox 和 MATLAB 分析大脑数据。经过这些早期测试，他们确定自己的模型能够准确预测哪些参与者患有多动症。López-Medrano 说道，“在‘反应/不反应’测试中，对照组比多动症组表现得更好。数据显示，对照组的腹侧和背侧注意力网络之间的连接比多动症组高效得多。”

虽然他们的模型取得了成功，但该团队知道，如果此模型需要 MEG 扫描数据，则将永远无法发挥商业价值。MEG 扫描仪价格昂贵，体积庞大，而且很难买到。例如，西班牙只有三台 MEG 扫描仪。现在，Bitsphi 的团队正致力于让他们的模型接受现实的检验。

从实验室走向生活

Bitsphi 转而采用了一种经典脑成像技术，即脑电图 （EEG）。一百多年以来，科学家和医生们一直在使用 EEG 记录大脑的电活动。尽管 EEG 不像 MEG 那样准确，但它价格低廉，便于携带，而且大多数医院都有提供。通过一顶紧贴头皮、镶着电极的帽子，EEG 可以近乎实时地记录神经元的电活动。但它不像 MEG 那样具有较高的空间分辨率，这就是 Bitsphi 的团队选择从 MEG 入手的原因。

Blanco 说道，“现在，我们知道我们寻求的是什么，我们也知道涉及的是哪些区域。而且，我们在使用 EEG 寻找目标方面具有显著优势。”

Bitsphi 的团队正在与马德里的一个医院网合作，招募 150 名青少年参与者，以便用 EEG 重现他们的 MEG 结果。为了确保能够找到多动症的相似生物标志物，他们使用 MATLAB 在 MEG 和 EEG 数据之间进行转换。Blanco 说道，“MATLAB 让我们可以减少开发工作量，并专注于我们的技术核心。”

接下来，他们计划使用一种称为深度学习的人工智能方法加速和自动执行诊断。来自 EEG 电极的数据将用于在 MATLAB 中训练神经网络，以基于大脑区域之间的连通性确定生物标志物。神经网络将有助于简化数据处理，在 EEG 记录过程中去除肌肉运动或眨眼伪影，而这项任务通常需要人类专家才能完成。最终的深度学习算法将会计算儿童患有多动症的概率，并帮助确定该儿童是否患有多动症的多动和/或注意力不集中亚型。

面向临床医生的 MATLAB 应用，显示捕获的各种 EEG 图像。（图片所有权：Bitsphi Diagnosis）

作为 MathWorks 初创企业计划的一部分，Bitsphi 的工程师已经与 MathWorks 的应用工程师一起就他们技术的商业方向集思广益，并且正在使用 MATLAB 开发一款面向临床医生的应用来显示测试结果。虽然该工具在上市之前还有一段路要走，但 López-Medrano 将其视为一种诊断辅助工具，用来补充而不是取代临床医生的诊断。他说道，“你可以用它来处理情况不明的病例”，而不是诊断每一位患者。

López-Medrano 表示，他们预计在明年左右发布他们的产品。从那时起，Bitsphi 的团队已将目光投向了多动症以外的领域。Blanco 说道，“多动症模型可能也适用于其他疾病，如精神分裂症或自闭症谱系障碍。”他们已在计划对其他疾病进行临床试验，以评估可帮助临床医生进行诊断的连通性模式。

Blanco 说道，“使用 EEG，我们将能够提供一种适用于每个人的全球性解决方案。这就是我们的使命。”

审核编辑 ：李倩