通过可穿戴化学传感器发现非侵入性可获取的生物标志物

针对生物标志物发现的研究，通常需要受试者频繁去医院就诊，并忍受侵入性操作（例如抽血或组织活检），这会增加患者的退出率，同时阻碍了用于诊断和无症状疾病预后的生物标志物研究（图1a）。因此，与间歇性及侵入性实验室血液或组织分析相比，可穿戴化学传感正成为一种新兴技术，它可以实时无创地捕获丰富的分子信息（图1a），用于筛选备选体液（如汗液、唾液、眼泪和间质液（ISF））中潜在的生物标志物。研究人员通过使用设计合适的可穿戴传感器，结合数据处理，对被分析物进行连续监测，发现新的非侵入性可获取的生物标志物（图1b）。

图1 可穿戴化学传感器的主要生物识别和信号转导策略

新兴物联网（IoT）作为一种可以通过互联网交换数据的连接对象网络，有望彻底改变传统的集中临床环境的医疗模式。物联网通过将分析工具小型化并集成到一个可实现远程、无线、个性化健康监测的人体可穿戴平台上，为开发可穿戴传感器技术提供了巨大的机会（图1c）。

据麦姆斯咨询报道，近日，美国加州大学（University of California）与加州理工学院（California Institute of Technology）的研究人员在《自然评论化学》（Nature Reviews Chemistry）期刊上发表了一篇题为“Wearable chemical sensors for biomarker discovery in the omics era”的综述性论文，概述了可穿戴化学传感器的研究，并深入分析了基于可穿戴传感器的生物标志物发现的未来方向。

在该综述文章中，研究人员首先介绍了传感器设计和流体采样所需的潜在生物标志候选物的分类和化学性质。随后讨论了现有可穿戴化学传感器所使用的电化学和光转导技术，以及用于连续监测广泛分子特征的新兴方法。最后，总结了在正常和异常条件下使用强大的计算工具连续获得的丰富分子数据，以识别新的生物标志物。该综述文章的目的是让人们关注快速涌现的可穿戴化学传感器的独特能力，并结合现代数据分析工具，将人们对生物标志物的认知从实验室扩展到人体。

研究人员表示，虽然生物标志物在临床评估中具有重要意义，但发现新的、特异的单分子生物标志物仍具有挑战性。因为可能有一些已知或未知的情况与新化合物有关。然而，对每种疾病的单种生物标志物的浓度进行试验和误差测试既昂贵又耗时。可穿戴化学传感器通过同时监测广泛分子特征进行多组学分析，为应对这些挑战提供了一种很有吸引力的方法。在发现短时间内快速变化的生物标志物方面，持续监测和识别时间模式的独特能力是一个巨大的优势。为了方便可穿戴生物标志物的发现，候选分子或分子片段应存在于可替代生物流体（如汗液、唾液和间质液）中。考虑到它们通常来源于血液或分泌物腺体，候选生物标志物应是稳定的，最好是带电物种，分子量小，易于从血液中分离，并与其血液对应物或目标健康状况有潜在联系。这些通常包括各种代谢物、电解质、营养物质、激素和治疗药物等。

图2 可穿戴化学传感器中的主要生物识别和信号转导策略

尽管新兴的亲和性生物传感技术在检测生物流体中广泛分析物方面具有巨大的前景，但在稳定性和可逆性方面，仍有许多挑战需要关注。特别是连续检测强烈依赖于再生活性传感器表面，并在原位实现可逆靶结合，而无需额外的洗涤步骤或化学添加。这种传感器再生可以通过调节生物受体和靶分子（例如氢键、范德华力和静电相互作用等）之间的分子间作用力，通过各种刺激（如热、光、电场、超声场、竞争性结合和离子强度或pH）来实现（图3c）。

图3 生物传感的新兴可穿戴传感策略

研究人员进一步表示，随着可穿戴化学传感器变得越来越强大，机器学习算法更能够对与独特健康模式相对应的化学和生物物理数据进行分类，并基于不同健康状况的分子特征提供对医疗结果的准确预测。机器学习不仅可用于预测事件，还可用于识别事件发生的时间。这种系统可以应用于癫痫患者惊厥的检测，其中皮肤电导反应数据、心率、温度和运动传感器可以检测事件发生的时间，并向护理人员发出警报。除了监督回归和分类模型，无监督机器学习算法还可以实现从未标记的分子传感数据中识别关键的未被识别的特征。这可以进一步用于传感器信息的降维表示和数据集群内异常的检测（通过诸如K-均值聚类的模型，图4f）。在对可穿戴生物传感数据进行全面处理后，可以集成强化学习算法，以辅助医疗建议和及时干预（图4f）。

图4 可穿戴生物传感器数据驱动生物标志物的发现

研究人员指出，虽然前景广阔，但目前能够在体内持续筛选的分析物分子的范围仅限于少量代谢产物和电解质。迫切需要开发下一代可穿戴化学传感器，以监测更广泛的候选生物标志物。在这方面，非常需要基于与合适的信号标签和原位再生策略相结合的分子开关的新型亲和性生物传感器。另一个关键限制是，可获得和可检测的分析物的目录仅限于可轻易地从血液中分离或由外分泌/内分泌腺分泌的小分子。

总体而言，基于可穿戴传感器的生物标志物发现是一个高度交叉的领域。需要化学家、生物学家、工程师和医生密切合作，开发高性能集成多路可穿戴化学传感器系统，以预测和预防不可避免的事情。研究人员设想，这种可穿戴传感技术的发展将导致代谢组学、蛋白质组学、基因组学和其它组学的持续实时分析。从大规模人体研究中不断收集的大量数据，加上有效的数据融合和数据挖掘方法，将有助于实现早期疾病预测、诊断和及时干预。

审核编辑：郭婷