CDMO模式降低成本是否现实？

9 月 22-23 日，第三届国际合成生物学暨基因与细胞治疗全产业链论坛在南京举行。复星凯特 CEO 王立群博士在会议上分享了关于 CAR-T 细胞疗法 Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) (FKC876) 在中国商业化过程中的挑战。他提到， FKC876 是国内首个申报 NDA（新药上市申请）获得受理的 CAR-T 细胞疗法，也是复星凯特在中国推进商业化的第一个 CAR-T 细胞治疗产品。很多人说 FKC876 有望成为中国首个获批的 CAR-T，但实际上，我们最大的心愿并不是成就多少第一，因为第一并没什么意义，真正有意义的是能否真正让患者获益。

图 | 复星凯特 CEO 王立群（来源：会议主办方）

Axicabtagene Ciloleucel（美国商品名 Yescarta）是美国 Kite Pharma 开发的 CAR-T 免疫细胞治疗产品，2017 年 10 月 18 日获得美国 FDA 批准上市，用于复发难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的治疗。这是继诺华 Kymriah 之后的全球第二款 CAR-T 细胞疗法。2017 年，复星凯特从美国 Kite Pharma 引进 Yescarta，项目代号 FKC876，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。 2020 年 2 月 24 日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理复星凯特 CAR-T 细胞治疗产品 FKC876（阿基仑赛注射液）的 NDA，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者；并于 3 月将其纳入优先审评。 谈及商业化面临的挑战时，王立群在会议上表示，最大的挑战是：无先例可循。他认为，虽然国内一些团队在传统药物商业化、准入、销售等方面很有经验，但这些经验对于 CAR-T 细胞产品来说 “不是那么有用”。“你需要把大脑清零，从头开始想这个产品如何做。一定要把产品理解透了，不管原来传统药物是怎么做的，一定要想这些操作对这个产品是不是合适，要多问几个问题。在这个领域有很多创新的事情要做，真正能照搬的东西实际上很少。” 对于要面对的挑战，王立群分别从生产制备、质量控制以及供应链、监管、运营等方面进行了详细的阐述： 生产制备和生产成本 “首先是共线生产和人员配置。不同于传统药物的生产，CAR-T 细胞治疗产品的制备是单独的工作站模式，一个工作站一组工作人员一定时间内只负责一个患者产品的制备。你是开动所有的工作站，还是选择部分？怎么排期才能使得人员效率最大化。有的企业可能想交叉，但必须和监管部门沟通清楚，是否能够做到无污染无混淆可追溯等要求。 此外，还有生产成本的问题。有人说，复星凯特是引进技术，生产成本会高，但实际上我们做了一些分析，发现生产成本可能跟引进并没什么必然关系。因为不管是自主研发还是引进，使用的辅料都必须满足监管要求。目前行业上下游尚未成熟，都依赖进口时，成本上真的没有太大区别。 王立群也提到：曾经行业里有些企业夸口说将会定价 10 万块，这根本不现实，因为当你还没有把规范化商业化这条路走通，成本都还没有算清楚，定价不能草率。谋求暴利肯定是不对的，但覆盖成本是必须的。可能不同企业有不同想法，但复星凯特将会从让更多患者可及的角度出发去考虑。 CDMO 模式降低成本是否现实？ “在制备方面，大家可能会关注 CDMO 模式，是不是能够用别人的生产线、资源来降低成本。但实际上中国现有的 CDMO 里没有人完整地经历过一个 CAR-T 细胞产品的成功上市，他们的经验也有限；或许 CDMO 可以承担局部环节的工作，但细胞治疗行业每个公司每个产品的工艺都不一样，不是标准化通用的，你让 CDMO 来帮你探索工艺，本身可能也是一个很大的风险。” 企业对产品的责任闭环 “除了临床样品 GMP 制备基地，复星凯特还有一个近 1 万平方米的 GMP 商业化生产场地。传统药物的生产可能更多关注 GMP（药品生产质量管理规范）要求，但对于 CAR-T 细胞治疗产品，企业的责任闭环涵盖从临床到商业化，包括生产、冷链运输、认证医院管理等。任何环节出了问题，对产品对患者都会有影响。因此，我们开发建立了严谨的产品鉴别链和监管链体系（Chain of identity、Chain of Custody），保证不同患者的定制产品全程不会混淆，保证每个样品都在全链条监控中，防混淆、防偏差、可追溯。”

图 | 复星凯特电子化鉴别链和监管链的开发和应用（来源：摄于本次会议）

定制化药品的商业推广模式 “传统药的销售，会针对所有医院的处方医生，希望他们能够理解产品，知道怎么最好地把药用到患者身上去。但 CAR-T 细胞治疗产品对医院的资质和条件有比较高的要求，只有在经过认证的治疗中心，有专业有经验的医护人员才能有能力操作和处理。但暂时不具备条件的医院，医生可以推荐患者去具备资质的治疗中心。所以定制化药品的商业推广，更多地要思考如何把产品的信息传递到真正能够做决定的医生那里，医生又如何把这样的信息传递给患者，这很重要。” 王立群说：“CAR-T 疗法在中国的商业化是一条没有人走过的路，其中的困难非常多，所以很多人说 FKC876 第一个申报新药上市申请（NDA）很厉害，但我真的不觉得。我甚至跟很多人都说，我不愿意，也不想做第一，第一并没什么意义，但当你看到这个产品给绝望中的患者带来治愈的希望，哪怕只帮助到一个生命，所有的一切才值得。”

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