一种使用机器学习来发现其他尚未开发的具有治疗价值的非活性成分的方法

普通药物包含添加到药丸中的八种“非活性”成分的混合物，以使其味道更好，持续时间更长，并使其中的活性成分稳定。这些添加剂中的一些现在正在密切关注它们在某些患者中引起过敏反应的能力。但是现在，麻省理工学院的研究人员发现，另外两种无效成分实际上可以增强药物强度，从而使某些患者受益。

在3月17日发表在《Cell Reports》上的一项研究中，研究人员报告说，维生素A棕榈酸酯（一种常见的补充剂）和树胶树脂（一种流行的用于药片和口香糖的上光剂）可以使数百种药物从凝血剂和抗衰老剂中更加有效。 -非处方止痛药的抗癌药。他们还概述了一种使用机器学习来发现其他尚未开发的具有治疗价值的非活性成分的方法。

该研究的资深作者，机械工程学系助理教授，布莱根妇女医院的肠胃病学家Giovanni Traverso说：“任何摄入的物质都有潜在的作用，但要在分子水平上追踪这种作用可能是一项艰巨的努力。”“机器学习为您提供了缩小搜索空间的方法。”

研究人员选择将精力集中在体内两种在药物输送中发挥巨大作用的蛋白质上：转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和代谢蛋白UDP-葡萄糖醛糖基转移酶2B7（UGT2B7）。一种或两种都涉及调节美国食品和药物管理局（FDA）批准的近1900种药物中20%的作用。

研究人员想知道，是否有FDA批准的800种食品和药物添加剂中的任何一种会歪曲这两种蛋白质的功能。手工筛选所有800种化合物将是乏味且昂贵的。因此，他们建立了一个计算机平台来为他们完成工作，并采用了制药公司用来排除药物相互作用的方法。

他们为系统提供了FDA的800种无效成分的化学结构，以及数百万种已知会干扰酶功能的药物和其他化合物。然后，他们要求该平台预测哪些食品和药物添加剂最有可能破坏P-gp和UGT2B7并通过使更多药物进入体内（例如P-gp）或减慢其出口来改变药物的效力，例如UGT2B7。

机器学习使研究人员能够快速比较数百万种药物和非活性成分，从而确定最有可能产生作用的添加剂。出现了两个最佳候选物：维生素A棕榈酸酯（作为P-gp的预期抑制剂）和松香酸（作为树胶液中的树胶）的成分（作为UGT2B7的预期抑制剂），是树胶中的一种成分。

接下来，研究人员开始在实验室中对计算机的预测进行物理测试。在一个实验中，他们给小鼠维生素A强化的水，然后给予正常剂量的血凝块华法林。通过简单的验血，他们证实小鼠吸收了更多的30%的药物，这有力地表明维生素A改善了华法林的吸收。

在第二个实验中，他们用一小块猪肝处理了一种由于UGT2B7消化而失去荧光能力的物质。加入松香酸后，该物质继续发出荧光。药物开发人员使用该测试来确认药物可作为酶抑制剂，在这里，研究人员证实，松香酸实际上已像预期的那样靶向UGT2B7。Traverso说，尽管没有实际的药物经过测试，但结果表明，如果将树胶树脂与布洛芬这样的常见止痛药一起服用，它可以增加其强度，就像维生素A在小鼠中对华法林的作用一样。

机器学习方法越来越有助于识别和设计新药。在最近的发现中，麻省理工学院的研究人员使用深度学习算法在“药物再利用中心”中找到了一种全新的抗生素，该数据库是已批准或正在审查供人类使用的化合物的数据库。由于该算法对细菌杀灭剂的外观没有先入为主的想法，因此将该化合物隐藏起来作为一种建议的糖尿病治疗方法被发现。

就像药物再利用枢纽一样，FDA的非活性成分清单对药物开发者来说是一大吸引力。这项研究的主要作者，麻省理工学院科赫综合癌症研究所的瑞士国家科学基金会博士后丹尼尔·里克说，这些成分已经上市，即使它们尚未被批准用于新用途。如果发现了有希望的生物学关联，则可以迅速将发现转移到临床试验中。相比之下，测试实验室合成或发现的新分子的安全性可能需要花费数年时间。